Investigadores del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM), instituto conjunto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad Autónoma de Madrid (UAM), han identificado una de las principales causas de la recurrencia de los tumores linfáticos, es decir, la reaparición de estos tumores tras haber sido aparentemente erradicados.
Los pacientes con tumores linfoides a menudo presentan resistencia a las terapias estándar o experimentan una recaída tras la remisión. Esta recaída es impulsada por las Células Iniciadoras de Tumores (CIT), un subconjunto de células tumorales que tienen la capacidad de reactivar el crecimiento del tumor y que son extremadamente resistentes a los tratamientos. Los investigadores aseguran que el cultivo de células en geles 3D es un método eficaz para identificar células tumorígenas, ya que su crecimiento en estos geles se correlaciona fuertemente con la capacidad tumorígena. El hecho de que las CIT, y no las células tumorales diferenciadas, crezcan en geles 3D brinda una oportunidad única para descubrir vías de señalización específicas de las CIT y objetivos terapéuticos comunes a diversos tipos de cáncer.
El estudio, publicado en Cell Death & Disease, ha descubierto un aumento significativo del antioxidante glutatión en las CITs. Estas células, que constituyen una pequeña fracción dentro de los tumores, logran sobrevivir a las terapias convencionales como la quimioterapia y la radioterapia, lo que les permite formar un nuevo tumor más resistente y agresivo que el original.
Específicamente, en este estudio se demostró que el cultivo de células linfoides en geles 3D provoca la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), lo que resulta en la muerte de células linfoides no tumorales mientras permite la supervivencia y proliferación de un subconjunto de células de linfoma/leucemia, CIT o células similares. Además, también exponen en el estudio que el tratamiento con el antioxidante N-acetilcisteína previene esta letalidad y fomenta el crecimiento de células linfoides no tumorales primarias en geles 3D. Un subconjunto de células de linfoma, que presenta una mayor abundancia del antioxidante glutatión, evade la letalidad inducida por ROS, una respuesta que no se observa en las células no tumorales.
"Aunque la mayoría de las terapias antitumorales convencionales inhiben el crecimiento de la mayoría de las células tumorales presentes en un linfoma o una leucemia linfoide, no eliminan eficientemente las CITs, lo que permite las recidivas"
Miguel R. Campanero, líder del estudio.
"Aunque la mayoría de las terapias antitumorales convencionales inhiben eficientemente el crecimiento de la mayoría de las células tumorales presentes en un linfoma o una leucemia linfoide, no eliminan eficientemente las CITs, lo que permite las recidivas, es decir, que aparezca nuevamente el tumor", destacó Miguel R. Campanero, líder del estudio. En esta misma línea, Alberto Hernández, primer autor del artículo, añadió que "las terapias convencionales aumentan la oxidación de las células, lo que induce su muerte, así la resistencia de las CITs a las terapias actuales se debe, precisamente, a la acumulación de agentes antioxidantes como el glutatión". Este hallazgo subraya la importancia esencial del glutatión en la supervivencia de las CITs frente a estímulos inductores de estrés celular.
Gen GCLC
Asimismo, los resultados del estudio muestran que la inactivación genética de un gen clave en la producción de glutatión celular, el gen GCLC, incrementa el nivel de oxidación en las CITs y provoca su muerte. Por el contrario, el tratamiento con antioxidantes promueve la supervivencia y el crecimiento tanto de las CITs como del resto de las células tumorales. "Estos resultados cuestionan la creencia generalizada de que los antioxidantes son necesariamente beneficiosos para la salud; es posible que ni la carencia ni el exceso de antioxidantes sean beneficiosos para nuestra salud", señaló Campanero.
La reducción de la producción de glutatión en células de linfoma, ya sea mediante la inhibición farmacológica de la glutamato cisteína ligasa (GCL), la enzima que cataliza el paso limitante en la biosíntesis de glutatión, o mediante la supresión de GCLC, la subunidad catalítica de GCL, redujo drásticamente el crecimiento celular en geles 3D y xenoinjertos.
Los hallazgos de este estudio también revelan que el uso de un fármaco inhibidor de una de las proteínas clave para la síntesis de glutatión celular incrementa el nivel de oxidación en las CITs, lo que induce su muerte. "Este descubrimiento nos animó a comprobar la eficacia de este fármaco en un modelo animal en el que se producen de forma espontánea tumores linfáticos agresivos", explicó Hernández.
"Hemos demostrado que este fármaco inhibe notablemente el crecimiento de los linfomas en las hembras de este modelo animal, pero, sorprendentemente, no funciona en los machos", señaló Campanero. "El hallazgo de que las células tumorales de pacientes con diversos tipos de tumores linfáticos también contienen niveles anormalmente elevados de glutatión, sugiere que este fármaco podría ser de utilidad para el tratamiento de este tipo de pacientes", indicó Hernández por su parte.
"Hemos demostrado que este fármaco inhibe notablemente el crecimiento de los linfomas en las hembras de este modelo animal, pero, sorprendentemente, no funciona en los machos"
Miguel R. Campanero, líder del estudio.
Los investigadores concluyen que estos hallazgos podrían abrir la puerta al desarrollo de terapias más eficaces que las actualmente utilizadas para tratar los tumores del sistema linfático. "Los resultados de nuestro estudio sugieren que para evitar la recidiva de los tumores linfáticos y disminuir los efectos secundarios de los tratamientos antitumorales convencionales podríamos diseñar una terapia combinando el fármaco inhibidor de la producción de glutatión, que eliminaría las CITs, con dosis más bajas de lo habitual de las terapias convencionales, que destruirían el resto de las células tumorales. De hecho, estamos intentando conseguir financiación adicional para llevar a cabo este estudio", subrayó Campanero.
Para este estudio, Campanero, miembro del área de enfermedades cardiovasculares del CIBER (CIBERCV), contó con la colaboración de Patricia Fuentes y María L. Toribio, ambas del CBM; Ana Marcos-Jiménez y Cecilia Muñoz-Calleja, del Servicio de Inmunología del Hospital de la Princesa y del área de enfermedades infecciosas del CIBER (CIBERINFEC); y Teresa Iglesias, del Instituto de Investigaciones Biomédicas Sols-Morreale y del área de enfermedades neurodegenerativas del CIBER (CIBERNED).
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