Un equipo internacional de científicos, bajo la dirección en España de Ángel Díaz-Lagares, investigador del Complejo Hospitalario Universitario de Santiago, el Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago (IDIS) y el área de Cáncer del Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBER), ha iniciado el estudio EPILUNAR. Este proyecto tiene como objetivo optimizar la eficacia de la inmunoterapia en pacientes con cáncer de pulmón, combinando biopsia líquida, biomarcadores epigenéticos e inteligencia artificial.
El cáncer de pulmón representa una de las principales causas de mortalidad oncológica a nivel global. De hecho, según la estimación anual de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), en España se detectarán 296.103 nuevos casos de cáncer este año, lo que supone un incremento del 3,29% con respecto a 2024. Aunque la inmunoterapia ha marcado un hito en el tratamiento de este tumor, no todos los pacientes responden favorablemente. Por ello, EPILUNAR pretende abordar esta limitación mediante la identificación precisa y no invasiva de aquellos pacientes que realmente se beneficiarán de la inmunoterapia, mejorando su efectividad y minimizando efectos adversos innecesarios.
Para lograrlo, el estudio se basa en la biopsia líquida, un método no invasivo que permite analizar el ADN y las células tumorales circulantes en la sangre de los pacientes. A través del uso de inteligencia artificial, los investigadores podrán detectar biomarcadores epigenéticos en la sangre, facilitando así la predicción de la respuesta a la inmunoterapia en casos de cáncer de pulmón.
Este trabajo analizará muestras de sangre de aproximadamente 250 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado, seleccionados en cuatro hospitales de España: el Complejo Hospitalario Universitario de Santiago (CHUS), la Clínica Universidad de Navarra (CUN), el Hospital General de Valencia (HGUV) y el Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid.
“El objetivo es descifrar las claves para optimizar la inmunoterapia en el cáncer de pulmón, haciéndola más personalizada y efectiva, con el fin de mejorar significativamente la calidad de vida de los pacientes”, afirmó Ángel Díaz-Lagares, investigador de la Unidad de Epigenómica y del grupo de Oncología Médica Traslacional (ONCOMET) del IDIS e investigador del CIBERONC.
Biomarcadores efectivos para predecir la resistencia a la inmunoterapia
Los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) han supuesto un avance clave en el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico (CPCNPm). No obstante, debido a la presencia de mecanismos de resistencia, solo una minoría de pacientes obtiene un beneficio real de esta inmunoterapia. En la actualidad, no se dispone de biomarcadores clínicos efectivos que permitan predecir la resistencia a este tratamiento, lo que convierte en una prioridad urgente la identificación de nuevos biomarcadores, ya que no solo permitirían seleccionar a los pacientes que realmente se beneficiarán de la terapia, sino también comprender los mecanismos de resistencia que limitan su eficacia.
Uno de los principales retos de este estudio de la resistencia al tratamiento en CPCNPm es la dificultad para obtener muestras tumorales suficientes en la práctica clínica. En este contexto, el análisis de componentes circulantes mediante biopsia líquida, como el ADN libre de células (cfDNA), las células tumorales circulantes (CTCs) y los ARN largos no codificantes (lncRNAs), se perfila como una estrategia no invasiva prometedora para personalizar el manejo clínico de estos pacientes. Aunque la sangre es el fluido más empleado en la biopsia líquida, otros fluidos como los derrames pleurales malignos muestran un gran potencial en CPCNPm debido a su alto contenido en CTCs.
En este sentido, el estudio se apoya en los campos de la epigenómica, la inteligencia artificial (IA) y la biopsia líquida para abordar la resistencia a la inmunoterapia en este tipo de cáncer. Mediante la combinación del análisis de metilación del ADN libre de células (cfDNA) a nivel genómico y enfoques basados en IA, podrán desarrollar una firma de metilación de cfDNA no invasiva que permitirá predecir la resistencia a los inhibidores de puntos de control inmunitario.
Asimismo, en el trabajo se llevará a cabo un perfil de metilación del ADN en células tumorales circulantes (CTCs) individuales presentes en la sangre periférica, con el fin de identificar nuevos biomarcadores y mecanismos de resistencia. El estudio también incluirá la generación de organoides derivados de derrames pleurales malignos (MPE), que servirán como modelos tumorales innovadores para validar estos mecanismos.
También analizarán el papel de un nuevo subtipo de ARN largos no codificantes, conocidos como ARN de secuencia intrónica estable (sisRNAs), en la resistencia. En conjunto, esta investigación permitirá identificar biomarcadores no invasivos para predecir la resistencia a la inmunoterapia, al tiempo que proporcionará nuevos conocimientos sobre los mecanismos que afectan su eficacia y abrirá nuevas estrategias para superar esta resistencia.
Bajo la coordinación de CIBER, este estudio cuenta con la colaboración de cuatro grupos nacionales del área de Cáncer de CIBER (CIBERONC), encabezados por Rafael López, Luis Montuenga, Luis Paz-Ares y Eloisa Jantus. Además, participan destacados equipos internacionales liderados por Catherine Alix-Panabières (Francia), Fabian Müller (Alemania), y Bünyamin Akgül y Can Holyavkin (Turquía).
El proyecto EPILUNAR ha recibido una financiación cercana a 1,2 millones de euros, gracias al respaldo de la ayuda europea TRANSCAN 3 – JTC 2023. Además, este programa cuenta con el apoyo de diversas entidades financiadoras tanto nacionales como internacionales, entre las que destacan la Asociación Española Contra el Cáncer y el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII).
