Ante la necesidad de estandarizar el desarrollo de fármacos agnósticos para tumores, el Grupo de Trabajo de Medicina de Precisión de la ESMO (PMWG), junto con un equipo multidisciplinario de expertos internacionales, ha desarrollado el Clasificador y Evaluador de Tumores Agnósticos de la ESMO (ETAC-S), un conjunto de requisitos mínimos fácilmente aplicable para evaluar y reivindicar el potencial agnóstico para tumores de las opciones de tratamiento guiadas molecularmente (MGTO).
"En los últimos años hemos visto un cambio en el desarrollo de opciones de tratamiento guiadas molecularmente, que se alejan del desarrollo basado en órganos y se acercan a terapias impulsadas por biomarcadores que tienen actividad en un amplio espectro de enfermedades", afirma Benedikt Westphalen, presidente del PMWG de ESMO. "Hasta ahora, no estaba claro cuándo un fármaco podía considerarse agnóstico al tumor. ETAC-S pretende salvar esta brecha proporcionando un conjunto estandarizado de requisitos mínimos y un sistema de clasificación, diseñado para integrarse en los distintos pasos del proceso de desarrollo de fármacos", añade.
De este modo, Westphalen apunta que el uso de ETAC-S ayudará a los investigadores, las compañías farmacéuticas y los reguladores a evaluar si un MGTO tiene potencial agnóstico al tumor, "informando así los próximos pasos del proceso de desarrollo de fármacos".
ETAC-S, una herramienta de gran utilidad
El ETAC-S se puede utilizar al final de los ensayos de fase temprana, cuando los pacientes con diferentes tipos de cáncer han recibido una nueva terapia contra el cáncer. "En esta etapa del desarrollo de fármacos, proponemos que los resultados de los ensayos se evalúen en función de tres requisitos mínimos que deben cumplirse para afirmar que el MGTO en cuestión tiene potencial para ser independiente del tumor", explica Diogo Martins-Branco, coautor principal del estudio.
En concreto, la terapia debe haber mostrado una respuesta objetiva en al menos uno de cada cinco pacientes (ORR ≥20 por ciento) en dos tercios de los tipos de tumores investigados (y en ≥4 tipos de tumores), con al menos cinco pacientes evaluables en cada tipo de tumor, en el contexto de una enfermedad refractaria. "La evaluación permitirá determinar si el MGTO tiene potencial para generar más evidencia confirmatoria de actividad en una población de pacientes con diferentes tipos de tumores que comparten la misma alteración que impulsa el cáncer si se cumplen los requisitos mínimos, o si se debe investigar en una población de pacientes con cáncer definido por el órgano de origen si no supera la evaluación agnóstica del tumor pero muestra una señal de actividad restringida al tumor", expone Martins-Branco.
En un estudio publicado en Annals of Oncology, Westphalen, Martins-Branco y el grupo de expertos han descrito la metodología utilizada para derivar estos requisitos mínimos para reclamar potencial agnóstico de tumores. Revisaron datos disponibles públicamente para siete indicaciones agnósticas de tumores aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) y/o la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) a diciembre de 2023.
Tras resumir los datos clínicos que respaldan cada aprobación, el grupo probó diferentes escenarios que involucraban tres factores clave: tasa de respuesta objetiva, número de tipos de tumores estudiados, número de pacientes por tipo de tumor. Luego se definieron los requisitos mínimos que componen el filtro y se probaron positivamente con los datos disponibles para dos nuevas aprobaciones aceleradas de la FDA, independientes del tumor, en la primera mitad de 2024: el conjugado anticuerpo-fármaco trastuzumab deruxtecan para pacientes con tumores sólidos irresecables o metastásicos HER2-positivos (IHC 3+), y el inhibidor de la quinasa repotrectinib para pacientes con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos con fusión del gen NTRK, lo que demuestra una alta fiabilidad.
Categorización de terapias contra el cáncer
Para proporcionar una categorización realista que vaya más allá de trazar una línea entre los efectos agnósticos y específicos del tumor de un MGTO, el grupo también propuso una taxonomía conceptual para clasificar el efecto terapéutico de las terapias en investigación considerando el contexto biológico completo del tumor más allá de una aberración molecular clave. Se han propuesto tres categorías:
- Agnóstico al tumor: cuando se apunta a una aberración molecular impulsora que define predominantemente el efecto terapéutico, independientemente de la biología específica del tumor.
- Modulado por el tumor: cuando el efecto terapéutico sobre una aberración molecular específica del tumor está modulado por la biología específica del tumor.
- Restringido al tumor: cuando el efecto terapéutico sobre una aberración molecular específica solo está presente en un contexto biológico específico del tumor.
"Categorizar las terapias contra el cáncer según sus determinantes moleculares/tumorales de efecto basándose en una taxonomía sólida cambiaría profundamente la forma en que tratamos el cáncer", afirma Martins-Branco. "El siguiente paso será revisar la literatura para recopilar datos de publicaciones de ensayos de desarrollo de fármacos agnósticos al tumor que serán clave para definir los límites entre lo que es puramente agnóstico al tumor y lo que está modulado por el tumor", apunta, al tiempo que esboza el trabajo metodológico futuro del grupo, destinado a refinar la solidez de ETAC-S.
"ETAC-S será útil para destacar el cambio en la forma en que clasificamos las enfermedades dentro del grupo más amplio llamado 'cáncer', centrándonos en las alteraciones moleculares que impulsan el desarrollo del tumor en lugar del órgano de origen", agrega Westphalen. "Al adoptar este enfoque, en el futuro podremos abordar los retrasos en el desarrollo de medicamentos con los que luchamos actualmente", asegura.
Por ejemplo, un medicamento desarrollado inicialmente para una indicación específica puede demostrar su eficacia en otros tumores que comparten la misma alteración molecular solo después de varios años. "En un contexto de aumento dramático de los casos de cáncer que requieren medidas urgentes, optimizar el proceso de desarrollo de medicamentos proponiendo un marco estandarizado útil para la evaluación regulatoria acelerará el acceso a terapias efectivas, particularmente en aquellas enfermedades con opciones de tratamiento limitadas", concluye Westphalen.
