La investigación, publicada en Nature Cardiovascular Research, muestra que la genética humana confirma el papel causal de la señalización de la interleucina-6 (IL-6) en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas. Hasta ahora, la mayor parte de la evidencia se centraba en variantes del receptor IL6R, pero los nuevos tratamientos en desarrollo se dirigen a la propia IL-6. Este desfase generaba dudas sobre la aplicabilidad clínica de los hallazgos previos, y el nuevo estudio viene a cubrir esa laguna con un enfoque distinto.
El equipo científico desarrolló un instrumento genético basado en doce variantes localizadas en el locus del gen IL6, capaces de reducir de manera natural la señalización de IL-6. Este modelo imitó los efectos del anticuerpo anti-IL-6 ziltivekimab, actualmente en ensayo clínico, y se validó al demostrar una reducción del 24 % en los niveles de proteína C reactiva, así como descensos en biomarcadores como fibrinógeno, lipoproteína(a), haptoglobina y aumentos en ApoA y colesterol HDL. De este modo, se confirma que la aproximación genética refleja con fidelidad lo observado en intervenciones farmacológicas.
Los resultados mostraron que la perturbación genética en IL6 se asocia con una disminución del riesgo vitalicio de enfermedad coronaria, enfermedad arterial periférica, ictus aterosclerótico y presencia de placas carotídeas. Estos efectos se replicaron tanto en grandes cohortes europeas como en la población del Biobanco de Japón, lo que refuerza la validez de los hallazgos más allá de una sola ascendencia. Además, se constató una concordancia sólida con el efecto protector de la inhibición farmacológica de IL-6, aportando confianza a los programas terapéuticos en fase avanzada.
El estudio también exploró otros efectos metabólicos y de seguridad. Se detectó una menor probabilidad de desarrollar diabetes tipo 2, junto con un perfil lipídico favorable y menores medidas de obesidad, como índice de masa corporal y perímetro cintura-cadera. En cuanto al riesgo infeccioso, lejos de aumentar, la perturbación de IL6 se asoció con un menor riesgo de hospitalización por neumonía, sepsis crítica y COVID-19 severo, en contraste con lo observado en el pasado con variantes de IL6R o con inhibidores de la vía de IL-1β.
Por último, el análisis PheWAS en más de 500.000 individuos detectó oportunidades de reutilización terapéutica, incluyendo la depresión y la litiasis biliar, aunque también alertó de señales de seguridad a vigilar, como un mayor riesgo de migraña, glaucoma de ángulo abierto y hemorragias maternas asociadas al embarazo. Los autores subrayan que estos resultados respaldan el desarrollo de terapias dirigidas a IL-6 para reducir el riesgo cardiovascular, aunque recomiendan cautela y más investigación para evaluar posibles efectos adversos en grupos específicos de pacientes.
