Desde que en 1997 se descubrió la variante Ala53Thr en el gen SNCA, que codifica la proteína α-sinucleína y que está vinculada a la enfermedad de Parkinson, la comprensión de esta patología neurodegenerativa ha cambiado drásticamente. La implicación genética en la etiología del Parkinson ha cobrado una importancia central, impulsada por más de dos décadas de avances en la investigación. Sin embargo, como señalan Shen-Yang Lim y su equipo en The Lancet Neurology, aún existen importantes lagunas que dificultan la traducción de estos descubrimientos genéticos en estrategias terapéuticas efectivas.
Variabilidad genética
Hoy en día, se reconoce ampliamente que la variabilidad genética desempeña un papel clave en la enfermedad de Parkinson, tanto en su aparición como en su evolución. En algunos pacientes, una mutación genética rara es responsable directa o predispone fuertemente al desarrollo de la enfermedad. Entre estas mutaciones se encuentran variantes como la ya mencionada en el gen SNCA o mutaciones en genes como LRRK2 o PARK7. Sin embargo, en la mayoría de los pacientes, el riesgo está influenciado por variantes genéticas comunes en múltiples loci, lo que da lugar a lo que se conoce como la enfermedad de Parkinson idiopática o esporádica.
El riesgo está influenciado por variantes genéticas comunes en múltiples loci, lo que da lugar a lo que se conoce como la enfermedad de Parkinson idiopática o esporádica.
Los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS, por sus siglas en inglés) han identificado más de 100 loci genéticos relacionados con el Parkinson. Estos estudios son esenciales para entender los factores que influyen en la aparición de la enfermedad, pero aún queda un largo camino por recorrer para traducir estos hallazgos en terapias personalizadas. La identificación de las variantes genéticas causales y la comprensión de los mecanismos moleculares subyacentes siguen siendo desafíos importantes.
Desigualdad en la investigación genética
Uno de los problemas más críticos señalados por Lim y sus colegas es la desigualdad en la participación y el acceso a la investigación genética en todo el mundo. Más del 90% de los estudios GWAS se han realizado en poblaciones de ascendencia europea, a pesar de que representan solo el 15% de la población global. Esta brecha no solo es una cuestión de equidad científica, sino que también limita la capacidad de generalizar los hallazgos genéticos y de desarrollar tratamientos efectivos para personas de diferentes orígenes étnicos.
Más del 90% de los estudios GWAS se han realizado en poblaciones de ascendencia europea, a pesar de que representan solo el 15% de la población global
La exclusión de poblaciones no europeas en la investigación significa que se están perdiendo oportunidades valiosas para descubrir variantes genéticas relevantes en otros grupos. Por ejemplo, la prevalencia de mutaciones causantes de enfermedades, como las variantes en el gen GBA, varía significativamente entre las poblaciones, y es probable que el estudio de estas diferencias conduzca a un mejor diagnóstico y tratamiento del Parkinson en todo el mundo. Además, la inclusión de diversas poblaciones podría mejorar el poder estadístico de los estudios para identificar nuevos loci genéticos y variantes causales.
La interacción entre genética y ambiente
Aunque el Parkinson es cada vez más considerado una enfermedad con un fuerte componente genético, la heredabilidad estimada es de alrededor del 30-40%. Esto sugiere que los factores ambientales también juegan un papel crucial en su desarrollo. De hecho, algunos expertos sugieren que la enfermedad podría ser predominantemente ambiental. La exposición a toxinas, pesticidas y otros factores ambientales ha sido implicada en el riesgo de desarrollar Parkinson, y el estudio de las interacciones entre genes y ambiente es esencial para comprender mejor la patogenia de la enfermedad.
La heredabilidad estimada es de alrededor del 30-40%
El análisis de estas interacciones en poblaciones globales es particularmente prometedor. Al ampliar los estudios genéticos a un nivel global, será posible identificar cómo diferentes factores ambientales interactúan con variantes genéticas específicas en diversas poblaciones. Esto podría conducir a la identificación de nuevos factores de riesgo y, potencialmente, a intervenciones preventivas adaptadas a contextos regionales y culturales específicos.
Estudios multiancestrales
Para avanzar en la comprensión del Parkinson, es fundamental llevar a cabo estudios genéticos que incluyan a poblaciones subrepresentadas hasta ahora. Los metaanálisis multiancestrales, como los que ya se están comenzando a implementar, tienen el potencial de identificar nuevos loci genéticos asociados a la enfermedad y de facilitar la identificación de variantes causales en un contexto global. Estos estudios también ayudarán a cerrar la brecha entre los hallazgos genéticos y su aplicación clínica, acelerando el desarrollo de tratamientos modificadores de la enfermedad que puedan beneficiar a todos los pacientes.
Los metaanálisis multiancestrales tienen el potencial de identificar nuevos loci genéticos asociados a la enfermedad y de facilitar la identificación de variantes causales
Además, la ampliación de estos estudios contribuirá a mejorar el asesoramiento genético y las pruebas diagnósticas en todo el mundo. Con un conocimiento más preciso de las variantes genéticas presentes en diferentes poblaciones, los profesionales de la salud podrán ofrecer un asesoramiento más adecuado y personalizado a los pacientes y sus familias.
Investigación inclusiva y colaborativa
El futuro de la investigación en Parkinson depende de la superación de las desigualdades actuales en la investigación genética. Lim y su equipo destacan la necesidad urgente de adoptar un enfoque verdaderamente global y colaborativo en la investigación de esta enfermedad. Esto no solo permitirá avances científicos significativos, sino que también asegurará que todos los pacientes, independientemente de su origen, se beneficien de los descubrimientos genéticos y de las nuevas terapias que de ellos se deriven.
Ampliar el alcance de los estudios genéticos a poblaciones globales es una estrategia crucial para acelerar el desarrollo de tratamientos
En un mundo cada vez más interconectado, la colaboración científica internacional en enfermedades como el Parkinson es esencial. Ampliar el alcance de los estudios genéticos a poblaciones globales no solo es una cuestión de equidad, sino también una estrategia crucial para acelerar el desarrollo de tratamientos que puedan mejorar la vida de millones de personas afectadas por esta enfermedad neurodegenerativa en todo el mundo.
