Los biomarcadores están transformando la comprensión de enfermedades neurodegenerativas como del alzhéimer, al ofrecer herramientas medibles que facilitan la detección temprana y el seguimiento de la progresión de la enfermedad. Estos avances han permitido intervenir de manera más oportuna y desarrollar tratamientos personalizados, mejorando así los resultados para los pacientes. No obstante, el panorama actual de la investigación en biomarcadores todavía enfrenta retos en su implementación.
Con el avance en la comprensión de la fisiopatología de la neurodegeneración, han emergido biomarcadores específicos para este tipo de enfermedades. Aunque tienen el potencial de mejorar significativamente el diagnóstico y la investigación clínica, su aplicación depende en gran medida del contexto. Además, es fundamental que las necesidades y preferencias de los pacientes se mantengan en el centro de cualquier estrategia que los integre.
Biomarcadores sanguíneos
En los últimos años, los biomarcadores sólidos del líquido cefalorraquídeo (LCR) y la tomografía por emisión de positrones (PET) han proporcionado evidencia de las principales características fisiopatológicas de la enfermedad: placas amiloides y ovillos neurofibrilares. En algunos lugares son parte habitual de la práctica clínica para detectar alzhéimer, pero en muchos sistemas de atención de la salud en todo el mundo, la enfermedad de Alzheimer no suele diagnosticarse en un nivel de atención especializada, sino en un nivel de atención primaria, sin acceso a modalidades de biomarcadores establecidas y validadas para la enfermedad de Alzheimer.
Ahora, los nuevos biomarcadores sanguíneos han surgido como herramientas accesibles, rentables y con potencial para avanzar en el diagnostico del alzhéimer. Pero, la transición del uso de biomarcadores en LCR a biomarcadores en sangre, como los que detectan la patología de la β-amiloide, exige una evaluación minuciosa. Este cambio conlleva desafíos técnicos y clínicos que deben abordarse cuidadosamente para garantizar la fiabilidad y utilidad en el diagnóstico y seguimiento de la enfermedad.
Un estudio publicado recientemente en The Lancet ha determinado que los desafíos asociados con la implementación de biomarcadores sanguíneos son diversos e incluyen comprender el impacto de las condiciones preanalíticas y analíticas, así como identificar los posibles factores de confusión y las comorbilidades que puedan influir en los resultados. Además, su uso en distintas poblaciones plantea dificultades adicionales.
La integración de estos biomarcadores en el diagnóstico requerirá que su precisión esté bien validada, junto con una evaluación rigurosa de su impacto en la confianza diagnóstica y en el manejo clínico por parte de los médicos.
En las consultas de memoria, la integración de estos biomarcadores en el diagnóstico requerirá que su precisión esté bien validada, junto con una evaluación rigurosa de su impacto en la confianza diagnóstica y en el manejo clínico por parte de los médicos. En el ámbito de la atención primaria, y especialmente en programas de cribado poblacional, donde aún no se ha utilizado ningún biomarcador para el alzhéimer, pero su implementación enfrentará el reto de capacitar al personal clínico y establecer directrices para su uso eficaz.
Biomarcadores en ensayos clínicos
Por otro lado, los biomarcadores han sido claves en los ensayos clínicos de fármacos para esta enfermedad, algunos aprobados recientemente por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de Estados Unidos.
Con el surgimiento de nuevas estrategias terapéuticas y técnicas de detección, los biomarcadores están cobrando un papel cada vez más relevante en el desarrollo de fármacos. En este entorno en evolución, se prevé que desempeñen funciones clave en diversos contextos dentro de los ensayos clínicos enfocados en la enfermedad de Alzheimer y otras demencias, facilitando desde la selección de pacientes hasta la evaluación de la eficacia terapéutica.
En esta línea, una iniciativa liderada por la FDA y los Institutos Nacionales de Salud (NIH, por sus siglas en inglés) llamada BEST (Biomarkers, EndpointS, and other Tools) clasifica los biomarcadores según sus funciones.
En primer lugar, los biomarcadores de diagnóstico detectan la presencia de una enfermedad, como los niveles de β-amiloide y tau en el líquido cefalorraquídeo para el diagnóstico del Alzheimer. Los biomarcadores de predicción anticipan la respuesta de un paciente a un tratamiento antes de que este se inicie. Por otro lado, los biomarcadores de pronóstico ofrecen información sobre el curso probable de una enfermedad sin tratamiento. Los biomarcadores de susceptibilidad o riesgo identifican la predisposición a desarrollar enfermedades, como los alelos APOE-ε4, que están asociados a un mayor riesgo de alzhéimer. En cuanto a los biomarcadores de respuesta, miden la efectividad de un tratamiento una vez iniciado. Los biomarcadores de monitoreo permiten seguir la progresión de la enfermedad o el éxito del tratamiento a lo largo del tiempo. Por último, los biomarcadores de seguridad evalúan el riesgo de efectos adversos o toxicidad en respuesta a un tratamiento.
Una revisión, publicada también en la revista The Lancet, concluyó que es fundamental caracterizar por separado los diferentes contextos de uso (COU) de los biomarcadores para interpretar correctamente los resultados de los ensayos clínicos. Por ejemplo, si un ensayo selecciona adecuadamente a la población y confirma la interacción con el objetivo biológico, pero no muestra evidencia de modificación de la enfermedad o beneficios clínicos, esto sugiere que el mecanismo se probó adecuadamente y se invalidó. Sin embargo, si el mismo ensayo presenta una modificación significativa en los biomarcadores relacionados con la enfermedad de Alzheimer, podría cuestionarse la validez del mecanismo probado, ya que la duración y el momento de los efectos necesarios para influir en la cognición son inciertos. En este caso, sería necesario analizar de manera conjunta los resultados de múltiples ensayos que abarquen el espectro clinicobiológico de la enfermedad, incluidos los estudios de extensión y los registros a largo plazo, para evaluar de manera integral el mecanismo del fármaco.
La tiranía del tratamiento
Uno de los puntos que no suele abordarse es que la información proporcionada por los biomarcadores también es útil para los pacientes y sus familiares, ya que les permite gestionar su enfermedad de manera activa. Y esta fase no tiene que ver con la búsqueda de un tratamiento, sino con que el diagnóstico y el pronóstico también son piezas fundamentales para las personas afectadas.
En este contexto, Jason Karlawish de los Departamentos de Medicina, Ética Médica y Política de Salud y Neurología de la Facultad de Medicina Perelman, Universidad de Pensilvania; y Joshua D. Grill especialista perteneciente a los Departamentos de Psiquiatría y Conducta Humana y Neurobiología y Conducta del Instituto de Trastornos Neurológicos y de la Memoria, Universidad de California en Irvine, han analizado el momento actual del uso de biomarcadores y han determinado que "estas pruebas están adaptadas a las necesidades de las terapias, no a las necesidades de los pacientes". Por ello, a esta falta de valoración del diagnóstico y del pronóstico la han denominado "la tiranía del tratamiento".
Los expertos aclararon que no hay nada negativo en la práctica de la medicina de precisión porque evidentemente los pacientes requieren tratamientos específicos. Sin embargo, no es lo único importante. Los pacientes merecen recibir una respuesta a la pregunta "¿qué me sucede?", incluso en situaciones donde no hay un tratamiento disponible o cuando no son aptos para recibirlo, como en el caso de aquellos que padecen demencia en etapa moderada. "Los pacientes también quieren saber qué esperar en el futuro, o el pronóstico", subrayaron el en estudio.
