El astrocitoma pilocítico (AP), el tumor cerebral más frecuente en la infancia supone cerca del 15% de todos los casos pediátricos. Aunque rara vez resulta mortal, puede causar graves secuelas debido a la presión que ejerce sobre las estructuras cerebrales en desarrollo. Hasta ahora, el abordaje terapéutico se ha centrado en la cirugía, con eficacia variable y riesgo de dañar tejido sano.
En este contexto, un nuevo estudio publicado en la revista Neuron) revela un mecanismo inesperado que explica cómo estas masas proliferan y sugiere vías prometedoras para tratamientos menos invasivos. El trabajo, liderado por David Gutmann, profesor de Neurología y director del Centro de Neurofibromatosis de la Universidad de Washington, demuestra que el glutamato —el neurotransmisor excitatorio más abundante del cerebro— desempeña un papel central en la progresión de los AP.
El hallazgo resulta especialmente relevante porque vincula la comunicación neuronal normal con la proliferación tumoral, en un campo emergente conocido como “neurociencia del cáncer”.
Neuronas que alimentan al tumor
El glutamato se conoce desde hace décadas como una molécula clave en la transmisión de señales entre neuronas. También se habían observado sus efectos en distintos cánceres, desde gliomas malignos hasta tumores de mama o pulmón. Sin embargo, cómo se traducía esa señal en crecimiento tumoral seguía siendo un misterio.
El equipo de Gutmann y la primera autora del estudio, Corina Anastasaki, utilizó células de astrocitoma pilocítico obtenidas de pacientes y modelos de ratón humanizados. Descubrieron que estas células expresan niveles anómalos de receptores de glutamato en su superficie. En lugar de cumplir su función habitual —permitir la comunicación eléctrica entre neuronas—, los receptores se "reprograman" para activar rutas de proliferación celular.
"Este novedoso mecanismo de crecimiento tumoral combina de forma aberrante dos procesos cerebrales normales pero inconexos: el crecimiento y la señalización eléctrica", explicó Anastasaki. "Ahora que sabemos cómo estas células manipulan los circuitos neuronales, se abre un camino para explorar otros neurotransmisores y vías de comunicación entre neuronas y cáncer", añadió.
Una alianza anómala de receptores
El estudio identifica una conexión crítica: en el astrocitoma pilocítico, los receptores de glutamato se acoplan de manera anómala con otro receptor, el PDGFRα (receptor α del factor de crecimiento derivado de plaquetas), que ya se sabía clave en la señalización oncogénica. Esta unión genera una dependencia tumoral inédita, en la que las señales neuronales normales acaban alimentando la masa.
En condiciones fisiológicas, las células precursoras de oligodendrocitos (OPC) —de las que probablemente derivan los AP— reciben señales tanto de glutamato como de factores de crecimiento para regular procesos como la mielinización. El tumor se aprovecha de esta interacción natural, "secuestrando" los mecanismos de desarrollo cerebral para su propio beneficio.
El resultado, según los investigadores, es una proliferación sostenida que no depende ya de mutaciones adicionales, sino de una “simbiosis” con las neuronas vecinas.
El hallazgo no solo arroja luz sobre un misterio biológico, sino que ofrece una oportunidad terapéutica inmediata: inhibir los receptores de glutamato. En modelos murinos, tanto la manipulación genética de las células tumorales como el tratamiento con fármacos bloqueadores redujeron de forma significativa el crecimiento de los tumores.
Entre estos medicamentos se encuentra la memantina, un antagonista de los receptores NMDA aprobado desde hace años para la enfermedad de Alzheimer. Según Gutmann, esta reutilización podría ofrecer ventajas notables: "Con este tipo de tumores cerebrales pediátricos, simplemente no contamos con suficientes herramientas para tratar a los pacientes. La posibilidad de aprovechar medicamentos ya en uso para otras enfermedades neurológicas significa que podríamos tener otra ventaja en el tratamiento de los niños".
El especialista subraya que el siguiente paso es crucial: determinar la seguridad y la dosis adecuada de estos fármacos en población pediátrica. Esto requerirá ensayos clínicos, pero los datos preclínicos son alentadores.
Implicaciones más allá de la infancia
Los autores destacan que este mecanismo podría no ser exclusivo del astrocitoma pilocítico. Estudios previos habían demostrado que el glutamato estimula la invasión en gliomas de alto grado y metástasis de otros cánceres, como el de mama. La convergencia observada en este trabajo entre receptores de neurotransmisores y receptores de factores de crecimiento abre la posibilidad de que procesos similares estén presentes en otros tumores.
"Comprender cómo los tumores se apropian de los circuitos neuronales nos ayudará no solo a explicar su comportamiento, sino también a identificar dianas terapéuticas antes ignoradas", señaló Gutmann. "Esto podría facilitar tratamientos que reduzcan el daño al cerebro en desarrollo y mejoren la calidad de vida de los pacientes".
El estudio se enmarca en un campo emergente que gana cada vez más peso: la interacción entre neuronas y células tumorales. La evidencia acumulada en la última década sugiere que la actividad neuronal puede iniciar y promover la progresión del cáncer mediante conexiones sinápticas o la liberación de factores como neuroligina-3, BDNF o IGF-1.
En este contexto, el glutamato se perfila como un actor central. Su papel mitogénico se ha descrito en melanomas, osteosarcomas y varios carcinomas, además de en tumores cerebrales. Lo novedoso ahora es la demostración de que en el AP no genera impulsos eléctricos, sino que activa rutas proliferativas mediante MEK/ERK, una vía ya conocida por su implicación en oncogénesis.
El hallazgo, además, refuerza la idea de que los tumores infantiles pueden secuestrar mecanismos del neurodesarrollo, lo que explicaría parte de sus particularidades biológicas frente a los tumores adultos.
Hacia una medicina de precisión
Los autores apuntan que la investigación futura deberá profundizar en las subunidades específicas de los receptores de glutamato implicadas, como GRID2 y GRIK3, cuya sobreexpresión también se ha relacionado con otros tumores sólidos. Comprender su papel podría permitir estrategias aún más precisas y personalizadas.
Mientras tanto, la reutilización de fármacos como la memantina ofrece una perspectiva inmediata. "Este estudio proporciona datos convincentes para evaluar medicamentos que ya sabemos que son seguros en otras patologías neurológicas", recalcó Gutmann. "Si conseguimos adaptar esas herramientas al contexto pediátrico, podríamos cambiar el panorama terapéutico de estos pacientes".
