Con el paso del tiempo, el sistema sanguíneo sufre un deterioro progresivo. La competencia natural entre las células madre que lo integran se ve alterada, lo que afecta la producción de células sanguíneas y aumenta la susceptibilidad a diversas enfermedades. Una investigación publicada en Nature por científicos del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) y el Centro de Regulación Genómica (CRG) arroja nueva luz sobre cómo el envejecimiento transforma el sistema hematopoyético.
El estudio revela que, tanto en humanos como en ratones, unas pocas células madre acaban imponiéndose sobre las demás, asumiendo gradualmente el control de la producción de sangre. Esta dinámica provoca una pérdida de diversidad en el conjunto de células madre y favorece el predominio de aquellas con tendencia a generar células mieloides, un tipo de células inmunitarias asociadas a la inflamación crónica.
Estos cambios comienzan a ser detectables a partir de los 50 años y se vuelven casi universales a partir de los 60. Según los autores del estudio, la pérdida de diversidad clonal podría estar relacionada con el fenómeno conocido como inflammaging: una inflamación crónica de bajo grado asociada al envejecimiento, que incrementa la vulnerabilidad frente a múltiples enfermedades. El equipo comprobó este patrón tanto en ratones como en humanos, lo que indica que se trata de una característica esencial del envejecimiento del sistema sanguíneo en diferentes especies.
Este descubrimiento podría abrir nuevas vías para identificar de forma precoz signos de envejecimiento poco saludable, incluso antes de que se manifiesten los primeros síntomas clínicos. Con ello, se facilitaría la prevención de enfermedades como la leucemia mieloide, los trastornos inmunitarios o las patologías cardiovasculares. Además, el hallazgo plantea nuevas posibilidades para investigar terapias que puedan ralentizar el envejecimiento en humanos, un campo que hasta ahora se ha explorado principalmente en modelos animales.
"Nuestras células madre sanguíneas compiten por sobrevivir. En la juventud, esa competencia genera un ecosistema rico y diverso pero, en la vejez, algunas desaparecen por completo. Unas pocas células madre toman el relevo y trabajan el doble para compensar, lo que reduce la diversidad y debilita la resiliencia del sistema sanguíneo. Las células madre diversas pueden responder a diferentes tensiones, por lo que el predominio de un puñado de clones hace que todo el sistema sea más frágil", explicó Lars Velten, jefe de grupo en el Centro de Regulación Genómica (CRG) en Barcelona que ha co-liderado del estudio.
Códigos de barras naturales del ADN
En una persona joven, se estima que entre 50.000 y 200.000 células madre sanguíneas activas generan diariamente entre 100.000 y 200.000 millones de nuevas células. Hasta ahora, rastrear el origen de cada célula sanguínea hasta su célula madre solo era posible en modelos animales, mediante modificaciones genéticas del ADN, un enfoque inviable y éticamente inaceptable en humanos.
Para superar esta limitación, el equipo de investigación recurrió a las epimutaciones: alteraciones en las marcas químicas —principalmente metilaciones— que se adhieren al ADN y regulan la actividad genética. Estas marcas se transmiten de forma hereditaria cuando una célula madre se divide, actuando como un "código de barras" biológico. Al descifrar este patrón, los científicos pueden reconstruir el árbol genealógico celular y rastrear la historia de cada célula sanguínea sin necesidad de manipular genéticamente el ADN humano.
"Nuestras células portan cambios genéticos que colectivamente nos hacen individuos únicos. Pero dentro de cada individuo, llevamos también un mosaico de alteraciones genéticas y epigenéticas. Estas alteraciones se heredan dentro de cada familia de células que, aunque acaben realizando diferentes funciones, comparten las marcas que las vinculan a una célula madre ancestral común. Por fin hemos podido construir el árbol genealógico epigenético leyendo la información escrita directamente en el ADN de cada célula", comentó Alejo Rodríguez-Fraticelli, investigador ICREA del IRB Barcelona y co-autor correspondiente del estudio.
Reconstruir la historia de la sangre célula a célula
Para abordar este desafío, los investigadores desarrollaron una innovadora técnica denominada EPI-Clone, que permite leer los “códigos de barras” de metilación en cada célula. Esta tecnología se basa en la plataforma Tapestri de Mission Bio, especializada en la secuenciación de células individuales. Gracias a EPI-Clone, el equipo logró reconstruir la historia completa de la producción de sangre tanto en ratones como en humanos, identificando qué células madre siguen activas y cuáles van perdiendo protagonismo con el paso del tiempo.
"La metilación del ADN funciona como un código binario: cada sitio del genoma está metilado o no, como un 1 o un 0", explicó Michael Scherer, bioinformático y co-primer autor del trabajo en el CRG, ahora jefe de grupo en el Centro Alemán de Investigación del Cáncer (DKFZ). "Esta sencilla información de encendido y apagado puede transformarse en un código de barras natural, uno que cada célula madre transmite a sus descendientes. Hace cinco años, no habría creído esto posible con una resolución unicelular, en decenas de miles de células. Ha sido un gran salto adelante en la tecnología", añadió.
En la sangre joven, miles de células madre diferentes contribuyen a mantener un repertorio amplio y diverso de glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas. Sin embargo, la técnica EPI-Clone reveló que, en ratones de edad avanzada, hasta un 70% de las células madre sanguíneas provienen de apenas unas pocas docenas de clones predominantes.
Una situación similar se observó en humanos, aunque con variaciones en el porcentaje entre los doce donantes sanos, de entre 35 y 70 años, que participaron en el estudio. Los resultados mostraron que a partir de los 50 años muchas células madre sanguíneas comienzan a desaparecer, mientras que los clones más grandes empiezan a dominar la producción. Este fenómeno se intensifica aún más a partir de los 60 años.
Implicaciones clínicas
El estudio también identificó que algunos de los grandes clones celulares portaban mutaciones asociadas con la hematopoyesis clonal, un proceso en el que ciertas células madre sanguíneas adquieren alteraciones genéticas que les otorgan una ventaja de crecimiento y multiplicación. Este fenómeno se vuelve más frecuente con la edad y se ha vinculado a un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares, ictus y leucemia. Sin embargo, muchos de los clones dominantes detectados mediante EPI-Clone no presentaban mutaciones conocidas, lo que sugiere que la expansión clonal podría ser una característica inherente al envejecimiento del sistema sanguíneo, y no únicamente un marcador de riesgo oncológico.
Este hallazgo abre la puerta a un nuevo enfoque clínico: en el futuro, los médicos podrían evaluar el comportamiento clonal por sí mismo como herramienta de detección precoz, monitorizando cómo envejece el conjunto de células madre sanguíneas de cada persona, incluso años antes de que se manifieste alguna enfermedad. Aquellos individuos que muestren una pérdida acelerada de diversidad celular o una expansión rápida de clones potencialmente peligrosos podrían beneficiarse de una intervención preventiva personalizada.
Además, los investigadores observaron que, tanto en humanos como en ratones de edad avanzada, muchos de los clones dominantes favorecen la producción de células mieloides, un tipo de células inmunes vinculadas a la inflamación crónica. Estudios previos en modelos animales han demostrado que eliminar selectivamente las células madre con sesgo mieloide puede estimular la producción de linfocitos y reforzar la respuesta inmunitaria frente a infecciones.
No obstante, para desarrollar terapias antienvejecimiento dirigidas en humanos, es fundamental identificar qué clones representan un problema, algo que hasta ahora no había sido posible. La técnica EPI-Clone podría facilitar este avance, ya que se basa en el análisis de códigos de barras epigenéticos naturales, sin necesidad de modificar genéticamente las células, lo que la convierte en una herramienta adecuada para su aplicación clínica.
