Un ensayo clínico internacional, liderado por el Cancer Center Clínica Universidad de Navarra (CCUN) y publicado en Journal of Hepatology, ha aportado señales alentadoras en el tratamiento del carcinoma hepatocelular (CHC) avanzado mediante una innovadora estrategia de inmunoterapia celular. Se trata de la primera investigación en humanos que evalúa una terapia de células T con receptor modificado (TCR) dirigida contra la alfa-fetoproteína (AFP), un marcador tumoral presente en muchos casos de cáncer de hígado.
El estudio, conocido como ADP-A2AFP, incluyó a 21 pacientes con hepatocarcinoma avanzado y refractario a los tratamientos habituales. La mayoría presentaba cirrosis y habían recibido previamente varias líneas de terapia sistémica. Los resultados muestran que un paciente alcanzó una remisión completa del tumor, otro una reducción parcial y 12 mantuvieron la enfermedad estable durante largos periodos. Los efectos adversos fueron manejables y se correspondieron principalmente con toxicidades hematológicas asociadas tanto a la propia terapia celular como al régimen de linfodepleción utilizado.
Una diana tumoral con potencial
Bruno Sangro, coordinador del Área de Cáncer de Hígado y Páncreas del CCUN e investigador del CIBEREHD, explicó la base de esta aproximación: "El objetivo principal de esta investigación, la primera de su clase, ha sido evaluar la seguridad y eficacia de esta terapia, que consiste en modificar los receptores de las células T para que puedan reconocer y atacar las células tumorales que expresan una proteína llamada alfa-fetoproteína".
La AFP es una proteína que se produce en el hígado fetal y desaparece tras el nacimiento. Sin embargo, las células tumorales del hígado pueden volver a expresarla en la edad adulta, asociándose con un peor pronóstico y mayor agresividad. Aprovechando esta característica, los investigadores extrajeron células T de los pacientes, las modificaron genéticamente para mejorar su afinidad hacia la AFP y posteriormente las reinfundieron.
"Las células T son glóbulos blancos del sistema inmunitario que nos protegen de virus, bacterias y células cancerosas. Si se extraen del paciente y se modifican en el laboratorio, se les puede hacer capaces de atacar específicamente a las células tumorales que expresan la alfa-fetoproteína. Es decir, están potenciadas para que sean más efectivas", añadió Sangro.
Esta estrategia se asemeja a las terapias CAR-T, que han revolucionado el tratamiento de algunos tipos de cáncer hematológico, aunque con diferencias importantes. En este caso, en lugar de un receptor quimérico, se utiliza un TCR modificado que permite reconocer fragmentos de proteínas presentados en la superficie tumoral por moléculas HLA.
Resultados de seguridad y eficacia
En este ensayo de fase I, los investigadores evaluaron distintos niveles de dosis de hasta 10.000 millones de células T transducidas. La toxicidad más frecuente fue la hematológica, considerada manejable, y solo se registró un caso de síndrome de liberación de citocinas de grado 3 o superior (4,8%). No se observaron episodios de neurotoxicidad ni fallecimientos relacionados con el tratamiento.
Además, el análisis translacional mostró una relación entre la dosis administrada y la reducción de los niveles séricos de AFP, lo que sugiere un efecto antitumoral dependiente de la cantidad de células modificadas. "Esta investigación ofrece una prueba de concepto de que esta terapia puede ofrecer beneficios en algunos pacientes, especialmente en aquellos que no han respondido a ningún tratamiento anterior y que expresan altos niveles de alfa-fetoproteína", apuntó Sangro.
Aunque los resultados son prometedores, el propio ensayo reconoce limitaciones importantes. La heterogeneidad del CHC avanzado, con tumores que pueden expresar la AFP de manera desigual, dificulta obtener respuestas uniformes. De hecho, algunos pacientes con niveles altos de AFP en sangre no mostraron respuesta, lo que podría explicarse por diferencias en la expresión tumoral o en el microambiente inmunitario.
El estudio también pone de relieve que las terapias celulares dirigidas a AFP podrían beneficiarse de una selección más precisa de pacientes. Métodos moleculares avanzados, como el RNAscope, podrían ayudar a identificar mejor los casos en los que la diana está presente de manera clara en las células tumorales.
Además, los investigadores señalan que la combinación de terapias TCR con inhibidores de puntos de control inmunitarios, como los que bloquean PD-1 o PD-L1, podría potenciar las respuestas, contrarrestando el entorno inmunosupresor característico del hígado cirrótico y tumoral.
Un campo en desarrollo
Las terapias celulares adoptivas, como las TCR y las CAR-T, se encuentran en plena expansión en oncología. En cáncer de hígado, múltiples ensayos exploran alternativas dirigidas no solo a AFP, sino también a otros antígenos como el proteoglicano glipicano-3. Estudios preclínicos incluso sugieren que la combinación de dianas podría mejorar la eficacia frente a tumores especialmente resistentes.
En este contexto, el ensayo ADP-A2AFP representa un hito pionero. Aunque finalmente no alcanzó el umbral para continuar su desarrollo comercial, aporta información valiosa que orientará futuras investigaciones. Los datos obtenidos servirán para diseñar productos de nueva generación con receptores más afinados, regímenes de linfodepleción optimizados y combinaciones estratégicas con otros fármacos.
El carcinoma hepatocelular es el tumor primario de hígado más frecuente y constituye la quinta causa de muerte por cáncer en el mundo. Solo en España se diagnostican entre 5.000 y 8.000 casos al año. La enfermedad suele detectarse en fases avanzadas, cuando las opciones terapéuticas son limitadas y el pronóstico es desfavorable.
En la última década se han producido avances gracias a la introducción de terapias dirigidas e inmunoterapia, pero muchos pacientes siguen sin responder o desarrollan resistencia. De ahí la urgencia de explorar nuevas estrategias. "Estamos ante una línea de investigación que abre puertas", resumió Sangro. "Todavía queda mucho camino por recorrer, pero sabemos que es posible entrenar al sistema inmunitario del propio paciente para reconocer y atacar al cáncer de hígado. Ese es un paso muy importante", concluyó.
