El cáncer de mama es el tumor maligno más común y la principal causa de mortalidad por cáncer entre mujeres en todo el mundo. A pesar de los avances en diagnóstico y tratamiento, la enfermedad metastásica y la resistencia a las terapias sistémicas siguen siendo desafíos críticos para mejorar la supervivencia. La clave para avanzar podría residir en entender mejor la compleja interacción entre las células tumorales y el microambiente que las rodea, especialmente las células inmunitarias conocidas como macrófagos asociados a tumores (MAT).
Un reciente estudio colaborativo, publicado en la revista Cancer Biomed, ha identificado una función inesperada de la enzima metabólica fosfoglicerato deshidrogenasa (PHGDH) en los macrófagos del cáncer de mama que podría revolucionar el diseño de nuevas terapias oncológicas.
Los macrófagos, células del sistema inmunitario, son protagonistas en la batalla contra el cáncer, pero también pueden volverse "cómplices". Estos pueden adoptar diferentes estados funcionales o fenotipos, generalmente clasificados en dos grandes grupos: M1, que combaten activamente el tumor, y M2, que apoyan la progresión tumoral, promoviendo la angiogénesis, la metástasis y la evasión inmunitaria. En la mayoría de los tumores de mama, los MAT predominan con un perfil similar al M2, contribuyendo a la agresividad del cáncer y a la resistencia a las terapias.
La plasticidad de estos macrófagos abre la puerta a estrategias terapéuticas dirigidas a reprogramarlos hacia un fenotipo antitumoral, fortaleciendo así las respuestas inmunitarias contra el tumor.
El papel clave de PHGDH y su interacción con macrófagos
PHGDH es una enzima que regula la biosíntesis de serina, un aminoácido esencial en diversas rutas metabólicas celulares. Hasta ahora, se consideraba que PHGDH ejercía su función exclusivamente en el metabolismo celular, pero el nuevo estudio revela que esta enzima también se transloca al núcleo de los macrófagos donde ejerce un rol sorprendente: regula la expresión de genes clave involucrados en el metabolismo de la glutamina, otro nutriente fundamental para el funcionamiento de las células inmunitarias.
El equipo investigador demostró que la presencia de PHGDH en el núcleo reprime los genes GLUD1 y GLS2 mediante su interacción con el factor de transcripción STAT3, frenando el metabolismo de glutamina que favorece el fenotipo M2. Esta acción molecular provoca que los macrófagos se alejen de un estado inmunosupresor y se orienten hacia un comportamiento antitumoral, similar al fenotipo M1.
Mediante manipulaciones genéticas, se mostró que la inhibición de PHGDH en macrófagos humanos y murinos promovía la expresión de marcadores M2 y moléculas inmunosupresoras como PD-L1, conocidas por contribuir a la evasión inmunitaria tumoral. En contraste, la restauración o sobreexpresión de PHGDH favorecía la activación de macrófagos antitumorales.
Además, en modelos animales, los macrófagos modificados para expresar altos niveles de PHGDH retardaron el crecimiento tumoral y disminuyeron la proliferación de células cancerosas, confirmando el papel crucial de esta vía metabólica en la dinámica tumoral.
Metabolismo, transcripción y polarización inmunitaria
Este estudio aporta evidencia contundente de un mecanismo molecular donde el metabolismo celular no solo provee energía, sino que también regula directamente la función inmunitaria a través de señales transcripcionales. PHGDH, al ubicarse en el núcleo, actúa como un interruptor molecular que modula la plasticidad de los macrófagos al coordinar la expresión de genes metabólicos y la polarización inmunitaria.
Complementando estos hallazgos, los análisis metabolómicos realizados en el microambiente tumoral y en contextos inflamatorios benignos muestran que el metabolismo de la glucosa-serina-glicina y el ciclo del carbono están significativamente alterados en los macrófagos asociados a tumores, con una regulación negativa en la biosíntesis de serina y glucólisis en los macrófagos M2.
El descubrimiento de que PHGDH puede reprogramar macrófagos para que pasen de un estado pro-tumoral a antitumoral abre una vía prometedora para la inmunoterapia del cáncer de mama. Modificar la actividad de PHGDH o sus rutas metabólicas asociadas podría potenciar la eficacia de tratamientos basados en la activación del sistema inmunitario, especialmente en tumores resistentes a los actuales inhibidores de puntos de control inmunitarios.
Además, la expresión de PHGDH podría funcionar como biomarcador para estratificar a los pacientes o para monitorear la respuesta a terapias, ayudando a personalizar los tratamientos oncológicos y a prever la evolución de la enfermedad.
Retos y expectativas de futuro
Aunque los resultados experimentales son prometedores, los investigadores reconocen que la mayoría de los datos provienen de estudios celulares y modelos animales, por lo que será fundamental validar estos mecanismos en ensayos clínicos y en muestras de pacientes.
Asimismo, se requiere comprender en profundidad las condiciones que regulan la translocación nuclear de PHGDH y las modificaciones moleculares necesarias para este proceso. Dado que PHGDH también participa en funciones metabólicas clásicas, las terapias dirigidas deberán diseñarse para equilibrar su papel en el metabolismo y en la regulación inmunitaria.
Además, la heterogeneidad de los macrófagos en el microambiente tumoral es enorme; estudios recientes han identificado múltiples subtipos con características funcionales diversas. Por tanto, futuras investigaciones deben explorar cómo la PHGDH influye en cada uno de estos subgrupos y en diferentes contextos tumorales.
No obstante, este trabajo supone un cambio paradigmático en la oncología, al destacar que las enzimas metabólicas pueden desempeñar funciones no metabólicas, regulando directamente la identidad y función de las células inmunitarias dentro del tumor.
A medida que la investigación en inmunometabolismo avanza, PHGDH emerge como un factor clave en la próxima generación de terapias de precisión contra el cáncer de mama, que integrarán la modulación metabólica con la reprogramación inmunitaria para mejorar el pronóstico y la calidad de vida de los pacientes.
