Los glioblastomas (GBM) son uno de los tumores cerebrales más comunes y, lamentablemente, aún no se dispone de terapias efectivas para su tratamiento. Se trata de cánceres altamente agresivos que demuestran resistencia a los tratamientos convencionales. Como resultado, el pronóstico para los pacientes, quienes suelen recibir una combinación de cirugía, radioterapia y quimioterapia, es complicado, con una esperanza de vida media considerablemente reducida.
En este contexto, un equipo del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) ha llevado a cabo una investigación, publicada en la revista Journal for Immunotherapy of Cancer, que ha identificado un biomarcador predictivo de respuesta favorable a una posible terapia para el glioblastoma.
Una de las áreas de investigación más importantes en los últimos años ha sido el estudio del microambiente tumoral, es decir, el entorno celular y tisular que rodea al tumor y que influye en el desarrollo y comportamiento del glioblastoma. Por ello, es crucial investigar nuevas estrategias, como las inmunoterapias, que han mostrado un notable éxito en otros tipos de cáncer. En esta línea, el equipo de la Unidad Funcional de Investigación en Enfermedades Crónicas (UFIEC) del ISCIII se ha enfocado en el análisis de las células "natural killer" (NK), el linfocito que forma parte de la primera línea de defensa del sistema inmunitario.
Células "natural killer"
El descubrimiento de los reguladores de puntos de control inmunitarios ha dado lugar a nuevas terapias para una amplia gama de cánceres que, de otro modo, serían resistentes a los tratamientos. Los medicamentos que restauran la respuesta inmunitaria, incluidos los anticuerpos monoclonales (mAb) contra la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) y la proteína de muerte celular programada (PD-1), han demostrado un notable éxito en la mejora de la supervivencia general de pacientes con melanoma, cáncer de pulmón y carcinoma renal, y también se están investigando para otras neoplasias malignas. Estos inhibidores de puntos de control actúan superando la inhibición de las células CD8+ T y las células asesinas naturales (NK) tanto en los ganglios linfáticos como en el propio tumor. Sin embargo, los ensayos clínicos que utilizan mAb PD-1 en pacientes con glioblastoma (GBM) aún no han mostrado una mejora en la supervivencia, a pesar de que los anticuerpos inhibidores de puntos de control parecen penetrar en el cerebro.
Así, los receptores activadores e inhibidores de las células asesinas naturales (NK), como NKp, NKG2 y CLEC, son de gran relevancia para los tumores fríos, incluido el glioblastoma. En este estudio, los investigadores se propusieron caracterizar la expresión de estos receptores en el GBM con el fin de comprender mejor su posible función como moduladores del microambiente intratumoral.
Gracias a los conocimientos bioinformáticos de la primera autora del artículo, Olaya de Dios, y a la colaboración del grupo con el Hospital 12 de Octubre, se ha descubierto que algunos glioblastomas presentan una alta expresión del receptor activador NKG2C, codificado por el gen KLRC2, en las propias células tumorales. Este hallazgo es significativo, ya que sugiere que la presencia de NKG2C en las células tumorales podría mejorar la respuesta de estos glioblastomas a las inmunoterapias basadas en inhibidores de puntos de control inmunitario, como los anticuerpos monoclonales PD-1.
La presencia de NKG2C en las células tumorales podría mejorar la respuesta de estos glioblastomas a las inmunoterapias basadas en inhibidores de puntos de control inmunitario, como los anticuerpos monoclonales PD-1.
Para llegar a esta conclusión, llevaron a cabo un análisis transcriptómico de varios receptores NK, enfocándose en el receptor activador codificado por KLRC2, NKG2C, utilizando conjuntos de datos de secuenciación de ARN de células individuales y en masa. Asimismo, también evaluaron los efectos de las células GL261 que sobreexpresan KLRC2 en ratones tratados con o sin un anticuerpo monoclonal (mAb) contra la proteína de muerte celular programada-1 (PD-1). Por último, se realizó un análisis de muestras de dos ensayos clínicos que evaluaron los efectos del mAb PD-1 en pacientes con GBM para determinar el potencial de NKG2C como biomarcador de respuesta.
El análisis permitió al equipo observar una expresión significativa de varios receptores inhibidores de células NK en las células NK y T infiltradas en glioblastomas, lo que contrasta con la elevada expresión del gen KLRC2 en las células tumorales, principalmente en el margen infiltrante del tumor. La expresión de KLRC2 en las células neoplásicas se relacionó con una disminución en la presencia de células supresoras derivadas de mieloides y con un mayor nivel de linfocitos residentes en el tumor. Además, en los tumores con alta expresión de NKG2C, se observó una actividad antitumoral más pronunciada tras el tratamiento con anticuerpos monoclonales PD-1, tanto en modelos de ratón como en pacientes con GBM. En contraste, la expresión de receptores inhibidores de células NK mostró una asociación inversa.
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