Un estudio publicado en Immunity por investigadores de la Escuela de Medicina Icahn del Monte Sinaí identifica el mecanismo celular que conecta la infección por virus de la influenza A (IAV) con el daño cardíaco y el aumento del riesgo de eventos cardiovasculares. El trabajo no solo describe cómo el virus de la gripe alcanza y lesiona el miocardio, sino que también demuestra en modelos preclínicos que una estrategia basada en ARNm modificado puede mitigar ese daño sin comprometer la respuesta antiviral pulmonar.
La asociación entre gripe y eventos cardiovasculares está ampliamente documentada a nivel epidemiológico: durante la temporada gripal aumenta la incidencia de infarto agudo de miocardio y descompensaciones cardíacas. Sin embargo, los mecanismos biológicos que subyacen a este fenómeno han permanecido poco definidos.
"Sabemos desde hace años que la frecuencia de los ataques cardíacos aumenta durante la temporada de gripe; sin embargo, más allá de la intuición clínica, existe poca evidencia de los mecanismos subyacentes", señaló Filip Swirski, director del Instituto de Investigación Cardiovascular del Monte Sinaí y autor principal del estudio.
Pacientes con gripe
El equipo analizó autopsias de 35 pacientes hospitalizados que fallecieron por gripe. Más del 85% presentaba al menos una comorbilidad cardiovascular significativa, como hipertensión, y la mayoría acumulaba múltiples patologías, entre ellas aterosclerosis y fibrosis cardiaca. Estos datos refuerzan el papel de la enfermedad cardiovascular como determinante clave de la mortalidad asociada a la influenza grave.
En paralelo, los investigadores desarrollaron un modelo murino de infección por IAV para desentrañar la secuencia de eventos que conducen al daño miocárdico. Observaron que, poco después de la infección pulmonar, el virus no solo permanecía en el aparato respiratorio, sino que lograba alcanzar el corazón. Esa diseminación no era pasiva, sino mediada por un subtipo específico de célula inmunitaria circulante.
Pro-DC3: el vector celular del virus
El estudio identifica a una subpoblación de células prodendríticas mieloides tipo 3 (pro-DC3), caracterizadas por la expresión de CCR2 y del marcador CD319, como el vehículo que transporta el virus desde el pulmón hasta el miocardio. Estas células se infectan en el tejido pulmonar y, atraídas por gradientes de CCL2—quimiocina producida en abundancia por el corazón— migran preferentemente hacia el miocardio.
Una vez en el tejido cardíaco, el virus escapa de las pro-DC3 e infecta directamente a los cardiomiocitos. Este hallazgo redefine el papel de estas células inmunitarias como un auténtico "caballo de Troya"
"Descubrimos que la célula prodendrítica 3 actúa como el 'caballo de Troya' del sistema inmunitario durante la infección de gripe, infectándose en el pulmón, transportando el virus al corazón y diseminándolo a los cardiomiocitos", explicó Jeffrey Downey, primer autor del trabajo.
"Descubrimos que la célula prodendrítica 3 actúa como el 'caballo de Troya' del sistema inmunitario durante la infección de gripe, infectándose en el pulmón, transportando el virus al corazón y diseminándolo a los cardiomiocitos"
Jeffrey Downey, primer autor del trabajo
La infección de los cardiomiocitos desencadena una potente respuesta de interferón tipo I (IFN-I), una citocina clave en la defensa antiviral. Paradójicamente, el estudio demuestra que la señalización de IFN-I a través de su receptor (IFNAR1) en los propios cardiomiocitos no protege el tejido, sino que impulsa su disfunción.
La activación de esta vía conduce a muerte celular, daño tisular y deterioro de la función cardíaca, medido como reducción de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo. En otras palabras, la misma señal inmunitaria diseñada para contener la infección contribuye al compromiso del gasto cardíaco en el contexto de gripe grave.
Este hallazgo aporta un marco mecanístico a la observación clínica de que la influenza puede precipitar insuficiencia cardíaca o infarto, especialmente en pacientes con enfermedad cardiovascular previa.
Bloqueo selectivo de IFNAR1 en cardiomiocitos
Uno de los aspectos más relevantes del estudio es la validación terapéutica del eje IFN-I/IFNAR1. Mediante estrategias genéticas y farmacológicas dirigidas exclusivamente a los cardiomiocitos, los investigadores bloquearon la señalización de IFNAR1 en el corazón.
El resultado fue una protección significativa frente al daño miocárdico, sin afectar la capacidad del sistema inmunitario para controlar la infección en el pulmón. Esto sugiere que es posible disociar la inmunidad antiviral sistémica del daño colateral cardíaco.
En un modelo de prueba de concepto, el equipo administró un ARNm modificado que codifica una versión dominante negativa de IFNAR1 específicamente en cardiomiocitos. Esta intervención redujo biomarcadores de lesión cardíaca, como la troponina, y mejoró la fracción de eyección ventricular izquierda.
"La buena noticia para los pacientes es que, al inyectar un nuevo fármaco de ARN modificado que modula la vía de señalización del IFN-1, redujimos los niveles de daño cardíaco (…) y mejoramos la función cardíaca", afirmó Downey.
Actualmente no existen terapias específicas aprobadas para prevenir el daño cardíaco asociado a la gripe más allá del tratamiento antiviral y el manejo estándar de las complicaciones cardiovasculares. Los autores sostienen que sus hallazgos abren una vía de intervención innovadora centrada en la modulación selectiva de la respuesta inmunitaria en órganos diana. El grupo colabora ahora con expertos en terapia génica y ARNm para desarrollar métodos de administración sistémica más seguros y eficaces que permitan dirigir el ARNm modificado a los cardiomiocitos sin necesidad de inyección directa intramiocárdica. Además, la investigación futura se centrará en comprender por qué las pro-DC3 son particularmente susceptibles a la infección por influenza y cómo podría modularse su comportamiento para reducir la diseminación viral al corazón sin comprometer su función inmunitaria.
Implicaciones clínicas y de salud pública
Los virus de la gripe A causan aproximadamente mil millones de infecciones anuales en todo el mundo. Aunque la mayoría son leves, en pacientes vulnerables pueden evolucionar hacia formas graves con afectación multiorgánica. Este estudio aporta una explicación biológica a la interacción entre infección viral y enfermedad cardiovascular, especialmente relevante en una población envejecida con alta prevalencia de hipertensión, aterosclerosis y fibrosis cardíaca.
Desde una perspectiva clínica, los resultados refuerzan la importancia de la vacunación antigripal en pacientes con patología cardiovascular y sugieren que, en el futuro, podrían desarrollarse terapias complementarias dirigidas a proteger órganos específicos durante infecciones virales sistémicas.
"Los patógenos emergen y evolucionan constantemente, lo que significa que nuestras estrategias para combatirlos también deben evolucionar", concluyó Swirski. "Una mejor comprensión de la patogénesis de la influenza y de las vías inmunitarias que se activan en todo el cuerpo ayudará a impulsar la siguiente etapa de la atención avanzada".
El estudio no solo redefine el papel del interferón tipo I en el contexto cardíaco, sino que posiciona a las terapias basadas en ARNm —más allá de las vacunas— como herramientas potenciales para modular de forma precisa la respuesta inmunitaria y reducir complicaciones extrapulmonares de las infecciones virales.
