Un grupo de investigadores ha desarrollado una innovadora estrategia terapéutica basada en la modificación genética de bacterias intestinales para combatir una causa común y dolorosa de cálculos renales: el exceso de oxalato en el organismo. El estudio, publicado recientemente en la revista Science, describe cómo una cepa de la bacteria Phocaeicola vulgatus fue diseñada para degradar oxalato de forma eficaz y para depender de un nutriente específico, el porfirano, lo que permite controlar su permanencia en el intestino humano. Aunque los resultados preclínicos y en voluntarios sanos son prometedores, su efectividad en pacientes todavía enfrenta importantes desafíos.
La clave de esta nueva terapia experimental reside en una doble modificación genética. Por un lado, los científicos introdujeron en la bacteria una vía metabólica compuesta por cinco genes que le permite degradar el oxalato, una sustancia presente en ciertos alimentos que, cuando se acumula en exceso, puede cristalizar y formar piedras en el riñón. Por otro lado, dotaron a la cepa de un sistema de seguridad que la hace dependiente del porfirano, un polisacárido no común en la dieta humana. Así, si se interrumpe el suministro oral de este nutriente, la bacteria deja de sobrevivir, ofreciendo un mecanismo de control sobre su colonización.
Este sistema fue probado en modelos animales con hiperoxaluria (exceso de oxalato) inducida, así como en un ensayo clínico fase 1/2a en personas sanas y pacientes con antecedentes de cirugía intestinal. En estos últimos, el riesgo de cálculos renales aumenta debido a la mayor absorción intestinal de oxalato.
Según los autores del estudio, el tratamiento redujo los niveles de oxalato en orina y demostró que el injerto de la bacteria modificada en la microbiota intestinal era dependiente de la dosis de porfirano. Además, el injerto resultó reversible al suspender el nutriente. Sin embargo, también detectaron problemas de estabilidad genética y fenómenos de transferencia horizontal de genes, lo que plantea interrogantes sobre la seguridad a largo plazo.
Una prueba de concepto que abre nuevas vías terapéuticas
En este sentido, María Dolores Sánchez Niño, investigadora del Departamento de Farmacología en la Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de Madrid y en el Laboratorio de Nefrología e Hipertensión del Instituto de Investigación Sanitaria-Fundación Jiménez Díaz en Madrid, destacó, en declaraciones a Science Media Centre (SMC) España, que se trata de una "prueba de concepto sólida" que demuestra la viabilidad de una nueva estrategia: modificar genéticamente bacterias intestinales para que no solo ejerzan una función terapéutica, sino que puedan establecerse y mantenerse en el intestino de forma controlada.
"La hiperoxaluria favorece la litiasis urinaria y, en casos graves, puede producir un fracaso renal agudo o crónico. Entre sus causas están dietas ricas en oxalato, cirugías intestinales como la bariátrica, o trastornos hereditarios del metabolismo del oxalato", explicó Sánchez Niño. Según la experta, incluso prácticas saludables mal entendidas, como el consumo excesivo de verduras en forma de zumos, pueden llevar a una sobrecarga de oxalato y daño renal.
El nuevo enfoque demuestra que es posible crear cepas bacterianas diseñadas no solo para destruir sustancias perjudiciales, sino también para generar compuestos beneficiosos. "Algunas bacterias intestinales producen vitamina K y ácidos grasos de cadena corta con propiedades antiinflamatorias y antienvejecimiento. En este sentido, el estudio abre la puerta a nuevas terapias para enfermedades metabólicas, más allá del tratamiento de la hiperoxaluria", señaló la investigadora.
Limitaciones y retos por superar
Pese a sus avances, el estudio también pone de manifiesto las dificultades de trasladar este tipo de intervenciones a pacientes con microbiotas alteradas, como es habitual en quienes han sido sometidos a cirugía intestinal. "La intervención fue menos eficaz en pacientes que en personas sanas, lo que ilustra los desafíos de manipular un ecosistema tan complejo como el intestinal, sobre todo cuando ya está en desequilibrio", adviertió Sánchez Niño.
Además, el ensayo fue de pequeño tamaño y tuvo un seguimiento limitado en el tiempo. Aunque los investigadores identificaron un problema potencial de bioseguridad relacionado con el intercambio de genes entre bacterias, aún es necesario seguir investigando para corregir estas cuestiones antes de pensar en aplicaciones clínicas más amplias.
Por otra parte, Sánchez Niño subrayó un aspecto interesante relacionado con el control dietético del tratamiento. Muchas personas que toman suplementos probióticos para "cuidar su microbiota" olvidan que estas bacterias necesitan una dieta rica en fibra vegetal para prosperar. "Este trabajo introduce un concepto nuevo: hacer a las bacterias terapéuticas dependientes de un alimento concreto. De este modo, se garantiza su supervivencia cuando se desea mantener su efecto, y su eliminación cuando se interrumpe el tratamiento", añadió.
A corto plazo, según la experta, este enfoque no tendrá implicaciones clínicas inmediatas en España. Pero a medio plazo, si se resuelven los obstáculos identificados, podrían explorarse aplicaciones que van desde el tratamiento de la hiperoxaluria a otros trastornos metabólicos o inflamatorios. Incluso podría pensarse en diseñar bacterias capaces de neutralizar toxinas urémicas, algo que tendría gran utilidad en países sin acceso universal a tratamientos como la diálisis.
