La pancreatitis aguda (PA) es una inflamación grave del páncreas que representa un desafío clínico significativo. Esta afección, de inicio súbito y potencialmente mortal, puede presentarse en formas leves y autolimitadas o evolucionar hacia cuadros graves con complicaciones sistémicas. Aunque en las últimas décadas su incidencia global ha disminuido ligeramente, en los países occidentales ha ido en aumento, convirtiéndose en una preocupación creciente en la práctica médica.
En este contexto, un equipo de investigación del Cima Universidad de Navarra y el CIBER, en colaboración con la biofarmacéutica Moderna Therapeutics, ha desarrollado una innovadora estrategia terapéutica basada en ARN mensajero (ARNm) para el tratamiento de la pancreatitis aguda. El estudio se ha publicado en Journal of Translational Medicine.
La pancreatitis aguda (PA), tanto en modelos experimentales como en humanos, se asocia con un agotamiento del FGF21 pancreático. En estudios preclínicos, la administración recurrente de FGF21 recombinante demostró una protección efectiva contra la PA inducida por caeruleína o por la combinación de etanol e inyección de POA.
Además, diversos trabajos han revelado una disminución significativa en los niveles séricos de APOA1, correlacionada con la gravedad de la PA y la aparición de falla orgánica múltiple. APOA1 posee propiedades pleiotrópicas, incluyendo efectos antioxidantes, antiinflamatorios y citoprotectores. Así, un estudio reciente destacó la actividad protectora de las HDL humanas y la administración repetida de un péptido que imita la función de APOA1 en modelos experimentales de PA.
Sin embargo, el uso de proteínas y péptidos recombinantes presenta ciertas limitaciones, como su elevado coste de producción, potencial inmunogenicidad y una vida media generalmente reducida en el organismo.
Nueva estrategia frente a la pancreatitis
La estrategia desarrollada por el Cima se basa en el uso de nanopartículas lipídicas para administrar ARNm que induce la producción hepática de estas dos proteínas clave: FGF21 y APOA1. Estas moléculas desempeñan un papel esencial en la regulación del metabolismo y la inflamación, lo que las convierte en objetivos terapéuticos prometedores para la pancreatitis aguda, una enfermedad que actualmente carece de tratamientos específicos más allá del manejo sintomático.
“Los resultados de nuestro estudio muestran que la administración de ARNm de FGF21 y APOA1 reduce el daño pancreático y hepático en modelos experimentales de pancreatitis aguda, lo que sugiere un efecto protector y antiinflamatorio”, explicó Amaya López-Pascual, investigadora postdoctoral del Cima y primera autora en el artículo. Además, tal y como afirmó Jesús Urman, especialista del Servicio de Digestivo del Hospital Universitario de Navarra y colaborador en la investigación, “estas observaciones experimentales son importantes desde el punto de vista clínico, pues actualmente no se dispone de tratamientos eficaces para los pacientes con pancreatitis”.
Los hallazgos de este estudio demuestran la eficacia de las terapias basadas en nanopartículas lipídicas con ARNm (LNP-ARNm) que codifican APOA1 y FGF21 para mejorar el daño pancreático en dos modelos murinos de pancreatitis aguda con diferentes etiologías.
Un aspecto destacado es que, a pesar de haberse administrado una única dosis de estas formulaciones, los efectos terapéuticos se mantuvieron en el tiempo, lo que sugiere una eficacia prolongada y un potencial impacto clínico en el tratamiento de la enfermedad.
Los resultados prometedores de este estudio de prueba de concepto respaldan la necesidad de futuras investigaciones para determinar la seguridad y eficacia a largo plazo de estas terapias, así como para profundizar en los mecanismos biológicos subyacentes.
Por último, dado que la pancreatitis aguda es más frecuente en hombres, probablemente debido a factores de riesgo como el tabaquismo, el consumo de alcohol, la obesidad abdominal y la diabetes, y que el sexo masculino se asocia con una mayor mortalidad, los investigadores subrayan que sería importante evaluar estas terapias en modelos murinos de pancreatitis aguda utilizando ratones hembra.
