En el marco del XI Simposio de Biopsia Líquida, celebrado en Santiago de Compostela, Nick Papadopoulos, del Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center en Johns Hopkins Medicine (Baltimore, EEUU), presentó avances significativos en el campo de la detección temprana de cáncer mediante biopsia líquida. Su intervención, respaldada por estudios prospectivos y ensayos clínicos de gran escala, destacó el potencial de esta técnica para identificar tumores incluso años antes de que aparezcan los síntomas clínicos, revolucionando la forma en que se podría abordar la oncología preventiva.
El concepto central de la charla magistral de Papadopoulos se basó en la biopsia líquida, un método no invasivo que permite detectar fragmentos de ADN tumoral circulante (ctDNA) a partir de una simple extracción de sangre. Según los diagramas presentados por el experto, distintos tipos de tumores sólidos, incluyendo cáncer de mama, cáncer de páncreas y cáncer de colon, liberan fragmentos de su material genético hacia el torrente sanguíneo. Estos fragmentos provienen directamente de los órganos afectados y, a través de un análisis específico del plasma sanguíneo, es posible identificar la presencia de la enfermedad.
El procedimiento, tal como ilustró, inicia con la extracción de sangre convencional. La muestra se deposita en un tubo de ensayo y se analiza buscando ctDNA. Según explicó, la identificación de estos fragmentos permite, de manera temprana y menos invasiva, detectar la presencia de un tumor, lo que abre la puerta a un diagnóstico en etapas iniciales y a un abordaje clínico más proactivo.
En este contexto, el esquema presentado por Papadopoulos subrayó que “la detección temprana representa una ‘ventana de oportunidad’ única, ya que permite realizar cirugías con intención de curar y terapias con intención de curar, antes de que la enfermedad alcance etapas avanzadas”.
Pruebas MCED
Papadopoulos también abordó el concepto de MCED (Detección Temprana de Cánceres Múltiples, por sus siglas en inglés), que busca detectar múltiples tipos de cáncer mediante una sola prueba. Este enfoque podría superar algunas limitaciones del cribado tradicional, como “detectar más cánceres sin necesidad de examinar a un gran número de individuos, reducir falsos positivos y mejorar el valor predictivo positivo de los resultados”, aseguró durante la charla.
A continuación, mencionó que “el potencial de las pruebas MCED se ha explorado en distintos estudios, incluyendo DETECT-A, el primer estudio prospectivo e intervencionista en utilizar este enfoque”. En este ensayo, expresó que se realizó una biopsia líquida inicial, cuyos resultados fueron evaluados por un comité multidisciplinario. Posteriormente, los participantes pasaron por pruebas de PET-CT y, si era necesario, recibieron intervenciones como cirugía o radiación. La cohorte incluyó 10.000 mujeres con riesgo promedio, demostrando la viabilidad de aplicar esta estrategia a gran escala.
Los resultados del seguimiento a 4,4 años mostraron la supervivencia según la etapa del cáncer: en Etapas I y II, se registraron nueve casos, todos vivos; en Etapa III, ocho casos con cuatro fallecimientos; y en Etapa IV, nueve casos con siete fallecimientos. “Estos datos reflejan cómo la detección temprana puede mejorar los resultados clínicos significativamente”, indicó Papadopoulos.
Estudios Pathfinder y Galleri
Por su parte, especificó que el estudio Pathfinder, llevado a cabo por GRAIL, amplió estos hallazgos. Inicialmente incluyó a adultos de 50 años o más, clasificando a los participantes según su riesgo de cáncer. La primera fase involucró a 2.940 personas de riesgo promedio y 3.681 de alto riesgo, considerando factores como antecedentes de tabaquismo, predisposición hereditaria o historial previo de cáncer. “En Pathfinder 2 se analizaron 25.125 participantes, de los cuales aproximadamente un tercio tenían más de 70 años. Se identificaron 133 casos de cáncer, incluyendo 107 sólidos, 18 recurrentes y 26 hematológicos, con una especificidad del 99,6% y un valor predictivo positivo del 61,6%. Alrededor de la mitad de los cánceres se detectaron en Etapas I y II, subrayando la eficacia de la biopsia líquida en la detección temprana”, subrayó Papadopoulos.
De manera complementaria, presentó el estudio Galleri (ISRCTN91431511), realizado por el NHS, que evaluó a 140.000 participantes de entre 50 y 77 años mediante tres pruebas anuales. En este caso, el experto certificó que “los resultados mostraron una reducción significativa de los cánceres en Etapas III y IV”.
Un aspecto destacado de su intervención fue la descripción del sistema MCED multi-analito, que combina análisis de metilación y proteínas. Este enfoque permite clasificar los resultados en tres categorías: ‘Llamada de Cáncer’ para resultados positivos de alta confianza, ‘No Cáncer’ para resultados negativos de alta confianza, y un análisis reflexivo para casos indeterminados mediante detección de mutaciones. “Este sistema fue entrenado con más de 6.000 casos, optimizando la precisión en la detección y especialmente en etapas tempranas del cáncer”, analizó el experto.
Los datos mostraron que la sensibilidad de la prueba aumentó en etapas iniciales con el uso de MP-reflex, mejorando del 17,2% al 22,1% en Etapa I, y del 31,9% al 35,9% en Etapas I + II. “En etapas avanzadas, los incrementos fueron menores, reflejando que el mayor desafío sigue siendo la detección precoz”, señaló.
Estudio ARIC
Otro hallazgo clave proviene del estudio ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities), centrado en la detección temprana de cáncer mediante ctDNA en plasma. En este caso, este estudio destaca que los tumores podían detectarse al menos tres años antes del diagnóstico clínico convencional.
La Fase I del estudio analizó 26 casos que eventualmente desarrollaron cáncer y 26 controles emparejados que no lo hicieron. El ctDNA fue detectable hasta seis meses antes del diagnóstico convencional, mientras que los controles permanecieron libres de enfermedad durante casi dos décadas. La Fase II evaluó muestras históricas de plasma, mostrando que el ctDNA puede detectarse en la sangre entre 3,1 y 3,5 años antes del diagnóstico clínico mediante paneles personalizados de mutaciones específicas del tumor.
No obstante, Papadopoulos enfatizó que, para detectar el cáncer años antes del diagnóstico clínico, “se requiere un equilibrio delicado entre sensibilidad y especificidad”. Mientras que la alta especificidad evita falsos positivos, asegurando que personas sanas no sean diagnosticadas incorrectamente; la sensibilidad, en cambio, es un desafío técnico, especialmente en Etapas I y II, donde la cantidad de ctDNA en sangre es extremadamente baja.
IA y análisis de biomarcadores
Asimismo, en la charla destacó que el uso de algoritmos de inteligencia artificial y aprendizaje automático juega un papel central en la interpretación de los datos de ctDNA. En este sentido, aseguró que “el sistema MIGHT (Multidimensional Informative Generalized Hypothesis Testing) y su implementación A MIGHTY Tree permiten analizar hasta 44 conjuntos de variables biológicas de la sangre, incluyendo fragment length, preferred end, end motif y nucleosome positioning”.
El modelo, según Papadopoulos, se construye en tres fases: el Architecture Group define la estructura del árbol de decisión, el Leaf Group asigna probabilidades a las hojas, y el Test Group evalúa el rendimiento individual de cada paciente. “Este enfoque permite diferenciar la señal real del cáncer del ‘ruido’ biológico y estadístico, algo crucial cuando la concentración de ctDNA es extremadamente baja”, precisó.
Por otro lado, durante su intervención indicó que el análisis de fragmentación del ADN ha revelado desafíos importantes: las firmas de pacientes con cáncer pueden asemejarse a las de individuos con enfermedades vasculares o autoinmunes. Asimismo, añadió que “marcadores de inflamación como MPO, IL-8, OPN y NSE pueden correlacionarse con patrones de fragmentación anormales, y la concentración de cfDNA (ADN libre de células) actúa como activador de la inmunidad innata, reflejando la carga tumoral y la actividad biológica del cáncer”.
Por último, sostuvo que la detección temprana no solo es relevante para el diagnóstico inicial, sino también para el seguimiento post-tratamiento. “La presencia persistente de ctDNA después de quimioterapia adyuvante identifica pacientes de alto riesgo, lo que sugiere que un tratamiento adicional podría mejorar los resultados. La carga molecular de ctDNA puede servir como factor pronóstico y guía para la estratificación en estudios futuros”, concluyó Papadopoulos.
