Las terapias con anticuerpos monoclonales dirigidas a la eliminación de la placa amiloide han demostrado ralentizar la progresión clínica en la enfermedad de Alzheimer sintomática. No obstante, su capacidad para retrasar la aparición de síntomas en individuos asintomáticos sigue siendo desconocida.
La acumulación de placas de beta amiloide en el cerebro es una de las características patológicas clave de la enfermedad de Alzheimer. En los últimos años, diversos ensayos clínicos han explorado el uso de anticuerpos monoclonales dirigidos contra esta proteína con el objetivo de frenar la progresión de la enfermedad.
Un nuevo estudio de extensión abierto (OLE), realizado tras el ensayo DIAN-TU-001, ha evaluado la seguridad y eficacia a largo plazo de gantenerumab, un anticuerpo monoclonal diseñado para eliminar el amiloide cerebral en personas con enfermedad de Alzheimer de herencia dominante (DIAD). Los resultados han sido publicados en la revista The Lancet Neurology.
El ensayo DIAN-TU-001, un estudio de fase 2/3 aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, se llevó a cabo en personas portadoras de mutaciones genéticas responsables de la DIAD, una forma rara de Alzheimer que suele manifestarse antes de los 65 años. Los participantes se encontraban en diferentes fases de la enfermedad, desde etapas preclínicas hasta estadios con síntomas leves, y recibieron tratamiento con solanezumab, gantenerumab o placebo. Posteriormente, 73 participantes fueron incluidos en un estudio de extensión en el que se administró gantenerumab en dosis crecientes de hasta 1500 mg cada dos semanas durante un máximo de tres años.
Resultados del estudio con gantenerumab
Los resultados finales revelaron una reducción significativa de la carga amiloide, sin embargo, la evaluación del beneficio clínico mostró resultados menos concluyentes.
En el análisis intermedio, el cociente de riesgos instantáneos (HR) para el deterioro clínico medido mediante CDR-SB fue de 0,79 en los participantes tratados con gantenerumab en la fase doble ciego o en la OLE, y de 0,53 en aquellos que recibieron el tratamiento durante un periodo más prolongado. Estos datos sugieren una posible tendencia hacia la reducción del riesgo de progresión clínica, aunque sin alcanzar una significación estadística clara.
Por otro lado, también se observaron anomalías en imágenes cerebrales en el 53% de los participantes, incluyendo microhemorragias (47%), edema (30%) y siderosis superficial (6%). No se registraron casos de macrohemorragias ni fallecimientos asociados al tratamiento.
Limitaciones y perspectivas futuras
El estudio se interrumpió prematuramente debido a la falta de una vía regulatoria para gantenerumab, lo que impidió evaluar completamente su impacto clínico a largo plazo. Los investigadores concluyeron que, aunque la eliminación parcial del amiloide no mostró un beneficio clínico significativo, su eliminación completa y sostenida podría retrasar la progresión de la enfermedad.
Sin embargo, advierten que las conclusiones son limitadas debido al diseño del estudio OLE y al uso de controles externos. Se requieren ensayos adicionales, con periodos de seguimiento más largos y cohortes más amplias, para confirmar estos hallazgos y establecer la relevancia terapéutica de gantenerumab en la enfermedad de Alzheimer.
No obstante, los expertos son cautos y realistas frente a los datos que arroja este estudio. Xavier Morató, director de ensayos clínicos de Ace Alzheimer Center Barcelona, en declaraciones a Science Media Centre, aseguró que "la evidencia actual indica que los tratamientos modificadores de la enfermedad tienen una mayor eficacia en pacientes en etapas más iniciales de la enfermedad (y con una menor patología tau en el cerebro). Así, señaló que actualmente se están evaluando en ensayos de fase 3 fármacos que eliminan el amiloide de una manera mucho más efectiva en población preclínica con alzhéimer esporádico (no familiar), como los ensayos de donamemab o lecanemab, que se completarán en 2027 y 2028, respectivamente.
"El estudio que ahora se publica está realizado con una molécula con peores propiedades de farmacodinámica que otras moléculas (lecanemab, donamemab, trontinemab, remternetug)", explicó Morató, que añadió que "la dificultad de reclutamiento para estos estudios en pacientes con alzhéimer familiar marca la capacidad para observar diferencias significativas entre grupos".
En la misma línea, Eloy Rodríguez, neurólogo en el Hospital Universitario Marqués de Valdecilla-IDIVAL y profesor en la Universidad de Cantabria, indicó, también a Science Media Centre, que "los datos, aunque muy valiosos por tratarse de una población especial, solo permiten sacar conclusiones parciales". Aunque dan pistas para lo que puede pasar en este grupo de portadores de mutación y en el alzhéimer esporádico, y la importancia que puede tener el tratamiento en fases muy precoces, incluso antes de la aparición de los síntomas, en la enfermedad de Alzheimer, determinó este especialista.
"Los hallazgos habrá que confirmarlos en otros ensayos clínicos aleatorizados con fármacos antiamiloides más potentes, como el lecanemab y donanemab u otros de nueva generación", subrayó Rodríguez. "Ya hay ensayos en marcha con estos tratamientos en poblaciones presintomáticas, tanto con mutaciones genéticas como en alzhéimer esporádico, lo que será clave en los próximos años", aseguró.
