Una nueva familia de péptidos terapéuticos ha mostrado un efecto protector frente a la enfermedad hepática grasa asociada a disfunción metabólica (MASLD, por sus siglas en inglés), una afección frecuente que puede progresar a formas más graves como la esteatohepatitis (MASH), la cirrosis o el cáncer de hígado.
Estos compuestos han sido diseñados para imitar funciones concretas de una proteína reguladora presente en el organismo y actúan bloqueando de manera selectiva una vía celular clave en los procesos de inflamación y daño hepático.
El estudio ha sido coordinado por el área de Diabetes y Enfermedades Metabólicas del Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBERDEM), en colaboración con el Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz (IIS-FJD) y la Universidad Autónoma de Madrid (UAM), bajo la codirección de Jesús Egido y Carmen Gómez-Guerrero. En el trabajo también han participado investigadores de otros grupos de CIBERDEM, del área de Obesidad y Nutrición del CIBER (CIBEROBN), así como de la Universidad de Nápoles, en Italia.
La investigación, publicada recientemente en Redox Biology, se centra en la vía de señalización celular JAK/STAT, implicada en procesos inflamatorios, metabólicos y de reparación tisular. Cuando esta vía permanece activada de forma crónica y se reduce la presencia de sus reguladores naturales —las proteínas SOCS (suppressors of cytokine signaling)—, se potencia la progresión de la enfermedad hepática grasa asociada a disfunción metabólica (MASLD).
A partir de una región funcional específica de la proteína SOCS1, el equipo investigador ha desarrollado una familia de péptidos miméticos, tanto en versiones lineales como cíclicas, capaces de inhibir selectivamente la vía JAK/STAT sin alterar otras funciones esenciales del organismo.
En modelos animales con enfermedad hepática inducida por la dieta, el tratamiento con estos compuestos logró reducir de manera significativa la acumulación de grasa en el hígado, la inflamación, el estrés oxidativo y la fibrosis hepática. Asimismo, se observó una normalización en el patrón de expresión de genes implicados en el metabolismo lipídico, la activación de células inflamatorias y los mecanismos antioxidantes del organismo.
Por otro lado, en estudios in vitro con hepatocitos, los péptidos demostraron efectos beneficiosos al disminuir el daño celular causado por el exceso de ácidos grasos, reducir la producción de moléculas inflamatorias y reactivar la expresión de genes con funciones protectoras.
"Estos péptidos imitan una función específica de SOCS1, una proteína natural que regula negativamente la activación de JAK1/2, pero sin las regiones que podrían interferir con otras rutas celulares importantes, como la señalización de la insulina. Esta alta especificidad podría ofrecer un perfil de seguridad más favorable que el de otros inhibidores de la vía actualmente empleados en otras patologías", señaló Gómez-Guerrero, investigadora principal del estudio.
Futuros desarrollos preclínicos
"Los resultados refuerzan el papel del eje JAK/STAT/SOCS en la progresión de MASLD y sientan las bases para el desarrollo preclínico de esta nueva estrategia terapéutica basada en péptidos de diseño, con el objetivo de una futura aplicación en pacientes", explicaron los autores. Este enfoque podría superar las limitaciones de los tratamientos actuales, que en su mayoría actúan sobre un único objetivo y han mostrado beneficios limitados en estudios clínicos.
Este estudio supone un avance prometedor en la búsqueda de nuevos tratamientos para una enfermedad que afecta a más del 25% de la población mundial y que, hasta la fecha, carece de terapias efectivas.
