Un estudio publicado en JAMA Neurology aporta nuevas evidencias sobre la utilidad de dos biomarcadores clave para la detección temprana y el seguimiento de la enfermedad de Alzheimer en personas que aún no presentan síntomas: la tau 217 fosforilada en plasma (p-tau217) y la tomografía por emisión de positrones (PET) de tau. Según los investigadores, la PET de tau muestra una fuerte correlación con los cambios cognitivos concurrentes, mientras que la p-tau217 plasmática predice deterioro futuro, lo que la convierte en una herramienta valiosa para la selección de participantes en ensayos clínicos preclínicos de tratamientos modificadores de la enfermedad.
El estudio, realizado entre abril de 2014 y junio de 2023, utilizó datos del ensayo Anti-Amyloid Treatment in Asymptomatic Alzheimer’s Disease (A4), complementado con el estudio LEARN, que incluyó a individuos sin niveles elevados de amiloide β detectables por PET. En total, participaron 1.707 personas de 65 a 85 años, de las cuales 1.169 tenían acumulación elevada de amiloide β (Aβ+). La edad media de la cohorte fue de 71,5 años, con un 60% de mujeres, y la puntuación media del Mini-Mental State Examination fue de 28,8.
Los participantes se sometieron a evaluaciones cognitivas mediante el Compuesto Cognitivo Preclínico de Alzheimer (PACC), así como a mediciones de tau mediante PET con 18F-flortaucipir y determinaciones plasmáticas de p-tau217 longitudinales.
PET de tau: un marcador dinámico de progresión
Los hallazgos muestran que la acumulación de tau detectada por PET se correlaciona fuertemente con los cambios cognitivos concurrentes, especialmente en las regiones frontales y parietales del cerebro. Según los autores, "la asociación observada entre los cambios en los niveles de tau PET y los cambios concurrentes en la cognición indica que la PET tau puede servir como un marcador valioso para el seguimiento de la progresión de la enfermedad en tiempo real".
La región del giro temporal inferior mostró la mayor acumulación longitudinal de tau a los 36 meses, coincidiendo con estudios previos que identifican esta zona como un foco temprano de depósito de tau y amiloide. Además, la corteza entorrinal, una de las primeras regiones afectadas en la EA, demostró una asociación especialmente fuerte entre la carga basal de tau y la posterior disminución cognitiva.
Aunque la p-tau217 plasmática mostró asociaciones más modestas con los cambios cognitivos concurrentes, sí predijo de manera significativa el deterioro cognitivo futuro. Los niveles de p-tau217 aumentaron en los participantes Aβ+ antes de que se observara una desaceleración significativa de su progresión. Esta característica sugiere que la medición plasmática puede ser útil para identificar individuos asintomáticos con riesgo de progresión cognitiva, facilitando la selección de candidatos para ensayos clínicos de intervención temprana.
Según los investigadores, "la p-tau217 plasmática se vuelve anormal más temprano que la PET de tau, presumiblemente reflejando la fosforilación de tau relacionada con amiloide β antes de la formación de ovillos tau detectables por imágenes". Esta característica la convierte en un biomarcador útil para la estratificación temprana del riesgo, complementando el valor de la PET de tau para el seguimiento dinámico.
Implicaciones para ensayos clínicos de tratamientos modificadores
El desarrollo de tratamientos que modifiquen la enfermedad y ralenticen de forma sostenida el deterioro cognitivo es una prioridad en la investigación del alzhéimer. Ensayos recientes con lecanemab y donanemab han demostrado que la reducción del amiloide β puede ralentizar moderadamente el deterioro clínico, aunque los efectos sobre tau son distintos entre ambos fármacos. Lecanemab ha mostrado ralentización de la acumulación de tau, mientras que donanemab no evidenció efectos sobre este marcador.
Estos hallazgos refuerzan la necesidad de biomarcadores sensibles y dinámicos para evaluar la eficacia de los tratamientos. La PET de tau, con su fuerte correlación con el deterioro cognitivo concurrente, podría servir como medida intermedia de los efectos terapéuticos en tiempo real, mientras que la p-tau217 plasmática ayudaría a identificar a quienes podrían beneficiarse más de la intervención antes de que aparezcan síntomas clínicos.
El estudio también reveló diferencias notables entre participantes. La mayoría mostró acumulación mínima de tau y deterioro cognitivo leve, mientras que un grupo reducido presentó una acumulación sustancial de tau y un declive cognitivo más pronunciado. Esto plantea un desafío para los ensayos clínicos que buscan demostrar modificación de la enfermedad en fases muy tempranas, donde los cambios son mínimos y requieren un seguimiento prolongado para ser medibles.
Además, mientras la PET de tau mostró una fuerte relación con los cambios cognitivos concurrentes, la p-tau217 plasmática presentó asociaciones más débiles en el subestudio PET, probablemente debido a un desfase temporal entre la aparición de cambios bioquímicos y la manifestación clínica del deterioro. No obstante, en la muestra completa de plasma, la asociación fue modesta pero significativa, subrayando su valor como predictor temprano.
Conclusiones y perspectivas
Los autores concluyen que la combinación de PET de tau y p-tau217 plasmática ofrece una herramienta robusta para ensayos clínicos preclínicos de la Enfermedad del Alzheimer. La PET de tau permite monitorizar la progresión cognitiva en tiempo real, mientras que la p-tau217 plasmática predice cambios futuros, facilitando la selección de participantes y la estratificación de riesgo.
Estos resultados tienen implicaciones importantes para el diseño de estudios sobre nuevos tratamientos, ya que permiten detectar efectos modificadores de la enfermedad de manera más precisa y en fases más tempranas. Según el artículo, "las mediciones de tau basadas en imágenes pueden mejorar la detección de efectos modificadores de la enfermedad y refinar las dianas terapéuticas en futuros ensayos clínicos sobre la enfermedad de Alzheimer".
El trabajo también aporta evidencia adicional sobre la dinámica de la patología tau en la EA preclínica y subraya la necesidad de biomarcadores complementarios que permitan tanto la predicción temprana como la evaluación en tiempo real del deterioro cognitivo. En conjunto, la combinación de biomarcadores bioquímicos y de imagen podría transformar la manera en que se diseñan y evalúan los ensayos clínicos de la EA, acercando a la comunidad científica a terapias efectivas que realmente modifiquen el curso de la enfermedad.
