La forma en que el sistema inmunitario entra en contacto por primera vez con el SARS-CoV-2 —a través de la vacunación o de la infección natural— condiciona de manera significativa la respuesta inmunitaria posterior y la protección frente a variantes como ómicron. Esta es la principal conclusión de un estudio liderado por el IDIAP Jordi Gol y el Instituto Catalán de la Salud (ICS), con la participación de ISGlobal, que ha seguido durante cuatro años a una cohorte de profesionales sanitarios en España. Los resultados se han publicado en Nature Communications.
Desde el inicio de la pandemia, la investigación científica se ha centrado en comprender cómo se desarrolla la inmunidad frente a la COVID-19, tanto a nivel de anticuerpos como de respuestas celulares mediadas por linfocitos T. En la actualidad, la mayoría de la población presenta lo que se denomina inmunidad híbrida, resultado de la combinación de vacunación e infección. Sin embargo, seguía existiendo una cuestión clave sin resolver: si el orden de estas exposiciones influye en la calidad y duración de la respuesta inmunitaria.
"Sabíamos que la inmunidad híbrida ofrece una protección superior frente a la COVID-19, pero no estaba claro si infectarse antes o después de vacunarse podía marcar diferencias a largo plazo", explicó Carlota Dobaño, investigadora de ISGlobal y coordinadora del estudio.
El trabajo se basa en una cohorte de 357 profesionales sanitarios, seguidos de forma continuada entre 2020 y 2023. El estudio de campo, dirigido por Anna Ruiz-Comellas, investigadora del IDIAP Jordi Gol, incluyó la recogida periódica de muestras de sangre y un seguimiento clínico detallado, lo que permitió detectar tanto infecciones sintomáticas como asintomáticas mediante pruebas serológicas repetidas.
Este diseño longitudinal, poco frecuente en estudios de COVID-19, ha permitido analizar con gran precisión la evolución de la respuesta inmunitaria a lo largo del tiempo. El equipo evaluó tanto la respuesta humoral —anticuerpos dirigidos contra cinco antígenos virales diferentes— como la respuesta de linfocitos T, dos pilares fundamentales de la inmunidad adaptativa.
Más anticuerpos frente a ómicron si la vacunación fue el primer contacto
El análisis muestra que las personas cuya primera exposición al SARS-CoV-2 fue la vacunación desarrollaron niveles más altos de anticuerpos anti-RBD frente a la variante ómicron en comparación con aquellas que se infectaron antes de recibir la vacuna. Esta diferencia fue especialmente relevante frente a variantes con mayor escape inmunitario, como ómicron, aunque tendió a reducirse a medida que aumentaba el número total de exposiciones al virus o a la vacuna.
La dinámica de los anticuerpos observada en el laboratorio tuvo un claro reflejo clínico. Durante las primeras fases de la pandemia, cuando las variantes circulantes eran más similares a la cepa original, las personas infectadas inicialmente mostraban una mayor protección frente a nuevas infecciones. Sin embargo, con la irrupción de ómicron, la situación se invirtió: quienes se habían vacunado primero presentaron una mejor protección frente a infecciones posteriores.
Según los autores, este patrón podría explicarse por el fenómeno conocido como impronta inmunitaria, mediante el cual el sistema inmunitario “recuerda” su primer contacto con un patógeno y modula en consecuencia sus respuestas futuras.
Respuesta celular más intensa tras infección natural
A diferencia de la respuesta humoral, el estudio observó que la respuesta de células T fue mayor en los individuos cuya primera exposición al virus se produjo a través de la infección natural. No obstante, los investigadores señalan que estos resultados deben interpretarse con cautela, ya que el tamaño de la muestra disponible para los análisis celulares fue más limitado, lo que reduce la potencia estadística de estos hallazgos.
Pese a ello, el trabajo aporta una visión integrada de la inmunidad frente al SARS-CoV-2, al analizar de forma conjunta anticuerpos, células T y protección clínica a lo largo del tiempo.
Implicaciones para la estrategia vacunal
Los autores subrayan que sus resultados refuerzan el papel central de la vacunación en la construcción de una inmunidad duradera y eficaz frente a nuevas variantes. "Nuestros datos aportan nueva evidencia de que la primera exposición al SARS-CoV-2 mediante la vacunación potencia el efecto protector a largo plazo de la inmunidad híbrida", afirmó Otavio Ranzani, primer autor del estudio.
En un contexto en el que la mayoría de la población ya ha estado expuesta al virus de una u otra forma, estos hallazgos tienen implicaciones relevantes para el diseño de estrategias de vacunación futuras, especialmente en grupos vulnerables y profesionales sanitarios. Comprender cómo la secuencia de exposiciones moldea la respuesta inmunitaria puede ayudar a optimizar refuerzos vacunales y anticipar la protección frente a variantes emergentes.
En conjunto, el estudio proporciona una de las evidencias más completas hasta la fecha sobre cómo la historia inmunológica individual frente al SARS-CoV-2 condiciona la respuesta frente a la COVID-19, subrayando que no solo importa cuántas veces se entra en contacto con el virus, sino también cómo y cuándo se produce ese primer encuentro.
