En el marco del del LXVI Congreso Nacional de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH) y XL Congreso Nacional de la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia (SETH), Hemato2024, los síndromes mielodisplásicos (MDS, por sus siglas en inglés) han tenido un papel protagonista. En esta línea, la 'Conferencia Ciril Rozman: hacia la cura de los síndromes mielodisplásicos' realizada por Guillermo García-Manero, especialista en leucemia y profesor de medicina y jefe de la sección de MDS en el MD Anderson Cancer Center de Texas, Estados Unidos, ha sido el encargado de poner el foco en toda la historia de investigación que rodea a estos trastornos sanguíneos.
En Europa se estima que los MDS presentan una frecuencia de 3 a 5 casos por 100.000 habitantes al año, de acuerdo con datos del Grupo Español de Síndromes Mielodisplásicos (GESMD). Así, los datos europeos son similares a los recogidos por los hospitales españoles, por lo que se estima que en España se diagnostican alrededor de 1.500 casos cada año. No obstante, la frecuencia de esta enfermedad incrementa con la edad, siendo la edad media del diagnóstico los 65 años y superando los 50 casos por 100.000 habitantes/año a partir de los 75.
En este contexto, García-Manero comenzó su ponencia destacando que "en el último par de años se ha visto un progreso significativo en los tratamientos para estos pacientes". El especialista expuso la situación que se vivía en 1999, cuando no se sabía nada en cuanto a la estructura citogenética de la enfermedad, ni se tenían conocimientos a nivel molecular. No obstante, a principios de los 2000 empieza a cambiar este escenario con la aprobación del compuesto azacitidina, que "en pacientes con mielodisplasias de alto riesgo presentaba muy buenos resultados", aseguró.
Los MDS son un grupo de trastornos clonales de las células madre hematopoyéticas caracterizados por citopenia periférica, médula ósea hipercelular, progenitores hematopoyéticos y alto riesgo de conversión en leucemia mieloide aguda. Según García-Manero "en los años 90 el concepto era que estos pacientes fallecían por leucemia mieloide aguda, pero no es cierto", afirmó el especialista. "Estos pacientes mueren por causas intrínsecas a la mielodisplasia".
Impacto de la azacitidina
La azacitidine actúa eliminando las células anormales que produce la médula ósea al inhibir la metilación del ADN, esencial para la reproducción celular. Por lo tanto, como estas células anormales no pueden proliferar, mueren.
Este compuesto está indicado principalmente para el tratamiento de pacientes no considerados aptos para el trasplante de células madre hematopoyéticas y que padecen MDS intermedios y de alto riesgo según el sistema internacional de puntuación pronóstica (IPSS), también los que sufren leucemia mielomonocítica crónica con 10-29% de blastos medulares sin trastorno mieloproliferativo, aquellos que padecen leucemia mieloide aguda con 20-30% de blastos y displasia multilínea según la clasificación de la OMS y, en este mismo grupo, los que presenta > 30% de blastos medulares.
"Al principio empezamos a comprobar que este compuesto en pacientes con mielodisplasia de alto riesgo estaba asociado con una mejoría de la supervivencia, pero desgraciadamente hasta ahora no hemos sido capaces de mejorar este pronóstico", aseguró el experto.
Buscando mejorar el pronóstico
El especialista hizo un repaso histórico de aproximadamente los últimos 30 años en el desarrollo de estudios y ensayos que aportaran datos útiles y beneficios para estos pacientes.
Con el objetivo de encontrar tratamientos farmacológicos que supusieran una ventaja en la supervivencia de los pacientes, se han llevado a cabo diversos ensayos. Uno de ellos, publicado en The Lancet en 2009, analizó el efecto de azacitidine en la supervivencia general en comparación con los tres regímenes de atención convencionales más habituales. En este caso, los pacientes con MDS de alto riesgo fueron asignados de manera aleatoria para recibir azacitidina (75 mg/m² al día durante siete días cada 28 días) o atención convencional, que incluía el mejor tratamiento de soporte, citarabina en dosis bajas o quimioterapia intensiva, según la selección de los investigadores antes de la aleatorización. Este estudio tenía como criterio de valoración principal la supervivencia global. Las conclusiones fueron que azacitidina mostró aumentar la supervivencia global en estos pacientes, en comparación con aquellos que reciben la atención convencional.
Así, en 2020 se publicó en The New England Journal of Medicine un estudio que analizó los resultados de azacitidina y venetoclax en leucemia mieloide aguda no tratada previamente. Los resultados mostraron que en estos pacientes no tratados previamente que no eran elegibles para quimioterapia intensiva, la supervivencia general fue más prolongada y la incidencia de remisión fue mayor entre los pacientes que recibieron azacitidina más venetoclax que entre los que recibieron azacitidina sola. La incidencia de neutropenia febril fue mayor en el grupo de venetoclax-azacitidina que en el grupo de control.
Por otro lado, los inhibidores del ADN metiltransferasa, como la azacitidina y la decitabina, se administran actualmente de forma parenteral a personas con MDS o leucemia mielomonocítica crónica. En esta línea, otro estudio publicado a principios de 2024, el ensayo ASCERTAIN, comparó la seguridad y la farmacocinética de la decitabina oral más el inhibidor de la citidina desaminasa cedazuridina frente a la decitabina intravenosa.
De acuerdo con sus resultados, la combinación oral de decitabina-cedazuridina demostró ser farmacológica y farmacodinámicamente equivalente a la decitabina intravenosa. Por lo tanto, estos resultados respaldan su uso como una alternativa segura y eficaz para el tratamiento de pacientes con MDS o leucemia mielomonocítica crónica, ofreciendo mayor comodidad sin comprometer la eficacia terapéutica.
Comorbilidades
Otro punto clave a destacar de esta conferencia fue el análisis de las comorbilidades asociadas a MDS. García-Manero destacó un estudio de 2017 que analizó la correlación entre la hematopoyesis clonal y un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica. En este estudio con ratones propensos a la aterosclerosis y deficientes en el receptor de lipoproteína de baja densidad (Ldlr -/-), estudiaron los efectos de la expansión de células mutantes Tet2.
Los resultados mostraron que la reconstitución parcial de la médula ósea con células deficientes en TET2 provocó su expansión clonal, lo que resultó en un aumento significativo del tamaño de las placas ateroscleróticas. Los macrófagos deficientes en TET2 mostraron una mayor secreción de interleucina-1β a través del inflamasoma NLRP3. Además, un inhibidor de NLRP3 demostró una actividad ateroprotectora superior en ratones quiméricos reconstituidos con células deficientes en TET2, en comparación con los ratones no quiméricos. En pocas palabras, estos hallazgos respaldan la hipótesis de que las mutaciones somáticas en TET2 en las células sanguíneas contribuyen de manera causal al desarrollo de la aterosclerosis.
