Aunque hace más de diez años se identificó que el haplotipo genético 46/1 del gen JAK2 está asociado a casi el 30% del riesgo poblacional de desarrollar neoplasias mieloproliferativas crónicas, hasta ahora no se había logrado entender el mecanismo que explica esta relación.
En este sentido, una investigación liderada por el Hospital público 12 de Octubre de la Comunidad de Madrid, en colaboración con el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, ha identificado la causa por la que aumenta el riesgo de desarrollar neoplasias mieloproliferativas crónicas, un conjunto de enfermedades que alteran el funcionamiento de la médula ósea.
El estudio, publicado en la revista Blood, señala como responsable a la sobreexpresión de una proteína, PD-L1, que debilita la respuesta inmunitaria del organismo. Este incremento favorece la progresión de la enfermedad una vez que se ha adquirido la mutación genética que la desencadena. El hallazgo abre la puerta al uso de fármacos anti PD-L1, ya empleados en otros tipos de cáncer, para frenar la evolución de estas patologías hacia formas más graves como la leucemia o la mielofibrosis.
La proteína PD-L1
"Estudios de interacción del ADN y vimos que una variante genética, el haplotipo 46/1 de JAK2 interaccionaba con la proteína PD-L1, y vimos que la población que tiene ese gen tenía incrementada la PD-L1. Esta proteína actúa como un freno a las respuestas inmunitarias del cuerpo. Esto hace que, si has adquirido las mutaciones características de la neoplasia mieloproliferativa, la enfermedad progrese más rápidamente o con mayor frecuencia", explicó Gonzalo Carreño, hematólogo, investigador del Hospital 12 de Octubre e investigador principal y autor del trabajo.
A pesar de que las neoplasias mieloproliferativas crónicas se consideran enfermedades raras —con una incidencia aproximada de 2 casos por cada 100.000 habitantes—, cerca del 50 % de la población presenta el haplotipo 46/1 del gen JAK2. Según los investigadores, el desarrollo de la enfermedad podría desencadenarse por la interacción entre esta variante genética y la proteína PD-L1.
Tal y como destacó Carreño ya existen fármacos dirigidos contra PD-L1, actualmente utilizados en el tratamiento de enfermedades como el cáncer de pulmón o ciertos linfomas. "Estos medicamentos han demostrado ser eficaces y bien tolerados", señaló.
Aplicar tratamientos en estadios tempranos
El especialista explicó que, cuando un paciente adquiere la mutación causante de la enfermedad, suele presentar una baja carga tumoral y escasos síntomas en las fases iniciales, lo que puede retrasar durante años la progresión a fases más graves, como la leucemia aguda o la mielofibrosis, que afectan significativamente a la supervivencia y calidad de vida. "Esta investigación abre la posibilidad de aplicar estos tratamientos en estadios tempranos de la enfermedad, lo que permitiría frenar su avance, mejorar el pronóstico, reducir los síntomas y evitar complicaciones", concluyó.
Por su parte, Miguel Manzanares, investigador del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa y coautor del estudio, subrayó la relevancia del hallazgo: "Este trabajo es un ejemplo de cómo la investigación básica en biología molecular puede tener un impacto directo en la comprensión y el posible tratamiento de enfermedades humanas. Hemos identificado una interacción genética funcional que no solo explica un riesgo clínico, sino que también abre nuevas perspectivas terapéuticas".
Las neoplasias mieloproliferativas crónicas son enfermedades tumorales originadas en la célula madre hematopoyética, que provocan una proliferación descontrolada de células sanguíneas. Esta alteración puede traducirse en un exceso de plaquetas o glóbulos rojos, o en una fibrosis progresiva de la médula ósea. Los pacientes suelen enfrentarse a complicaciones como un mayor riesgo de trombosis, síntomas constitucionales (como pérdida de peso, sudoración excesiva o picores difíciles de controlar) y, en fases más avanzadas, la evolución hacia patologías más graves como la leucemia aguda o la mielofibrosis.
A pesar del avance, los investigadores advierten que los resultados deberán ser validados en modelos animales y evaluados en ensayos clínicos antes de que estos tratamientos puedan incorporarse a la práctica clínica habitual.
