En el cerebro de los mamíferos adultos existen diversas regiones que contienen células madre neurales (NSC), capaces de generar nuevas neuronas y de reparar el tejido dañado tras un accidente cerebrovascular u otro tipo de lesiones cerebrales. El nicho más activo de estas células madre se localiza en la zona subventricular (SVZ), donde las células madre neurales tienen la capacidad de producir miles de nuevas neuronas cada día, como se ha observado en ratones adultos jóvenes. Sin embargo, la capacidad de estás células madre para formar nuevas neuronas se degrada a medida que el cerebro envejece, lo que puede ocasionar déficits en la función cognitiva y sensorial.
Es imprescindible comprender que la mayoría de las neuronas en el cerebro humano están diseñadas para durar toda la vida, ya que las sinapsis entre estas neuronas mantienen conexiones estructurales complejas que almacenan información vital a largo plazo. Por lo que la pérdida de neuronas implicaría también la pérdida de esa información esencial.
Un reciente estudio, publicado en la revista Nature, ofrece una perspectiva alentadora sobre el proceso por el cual las células madre neuronales disminuyen su actividad a medida que el cerebro envejece. Y, además, la investigación también propone posibles acciones futuras para contrarrestar esta disminución en la actividad de las células madre neuronales en cerebros envejecidos, o incluso para estimular la neurogénesis en cerebros más jóvenes que requieren reparación, apuntando a vías recientemente identificadas que podrían reactivar estas células.
Desafíos de las intervenciones genéticas
En este sentido, uno de los principales desafíos para identificar intervenciones genéticas que mejoren la función de las células envejecidas es la creación de cribados genéticos escalables en mamíferos. De acuerdo con los investigadores, dado que el envejecimiento ocurre tanto a nivel celular como a nivel del organismo completo, es esencial desarrollar cribados in vitro utilizando células de organismos envejecidos, así como cribados in vivo en tejidos envejecidos, para obtener una visión más completa de los mecanismos involucrados.
Hasta ahora, se han llevado a cabo cribados de genoma completo utilizando la tecnología CRISPR–Cas9 para estudiar diversos fenotipos in vitro, incluyendo modelos de células madre relacionados con el síndrome de progeria de Werner y el síndrome de Hutchinson–Gilford. Estos cribados han permitido identificar genes clave que podrían influir en los procesos de envejecimiento y en la función celular deteriorada en estos trastornos. A pesar de ello, todavía no se han realizado cribados genéticos para identificar reguladores del envejecimiento en células normales envejecidas. Además, las pruebas genéticas in vivo representan un desafío en mamíferos y, hasta ahora, se han limitado principalmente al desarrollo de tejidos jóvenes o a estudios relacionados con el cáncer.
Por lo tanto, el equipo del estudio sostiene que la creación de plataformas de detección utilizando CRISPR-Cas9 para células y organismos mamíferos envejecidos tiene el potencial de revelar manipulaciones genéticas previamente desconocidas que podrían restaurar la función del tejido en individuos mayores.
CRISPR–Cas9 para potenciar células madre neurales
En esta investigación, con el objetivo de identificar los genes que potencian la activación de las células madre neurales (NSC) en función de la edad, han desarrollado una plataforma de cribado genético que permite realizar un cribado de knock out de CRISPR-Cas9 a nivel del genoma en cultivos primarios de NSC procedentes de ratones jóvenes y ancianos. Esta estrategia busca desentrañar los mecanismos genéticos que regulan la actividad de las NSC a lo largo del envejecimiento.
"Primero encontramos 300 genes que tenían esta capacidad, lo cual es mucho", enfatizó Anne Brunet, profesora de genética en la Universidad de Stanford (Estados Unidos) y una de las autora de este estudio. Después de reducir la lista de candidatos a 10 genes, "uno en particular nos llamó la atención: el transportador de glucosa conocido como proteína GLUT4, lo que sugiere que los niveles elevados de glucosa en las células madre neuronales viejas y alrededor de ellas podrían mantener inactivas a esas células", explicó.
Tras analizar el impacto de GLUT4, los investigadores plantearon la hipótesis de que la reducción de GLUT4 podría ser suficiente para mejorar la capacidad de las células madre neurales de generar nuevas neuronas en el bulbo olfatorio en individuos envejecidos. Aprovecharon la distancia entre la región del cerebro donde se activan las células madre neuronales, la zona subventricular, y el bulbo olfatorio, donde proliferan y migran las nuevas células, una distancia de varios milímetros en el cerebro de un ratón.
Al eliminar los genes que codifican los transportadores de glucosa en la zona subventricular, esperar varias semanas y luego contar el número de nuevas neuronas en el bulbo olfatorio, el equipo demostró que esta eliminación tenía un efecto activador y proliferativo sobre las células madre neuronales. Como resultado, se observó un aumento significativo en la producción de nuevas neuronas en ratones vivos. Con esta intervención, se registró un incremento de más del doble en la cantidad de neuronas recién nacidas en ratones envejecidos.
"Esto nos permitió observar tres funciones clave de las células madre neuronales", señaló Tyson Ruetz, investigador postdoctoral en el laboratorio de Brunet y autor principal del artículo. "Primero, podemos decir que están proliferando; segundo, podemos ver que están migrando al bulbo olfatorio, donde se supone que deberían estar y, tercero, podemos ver que están formando nuevas neuronas en ese sitio", subrayó.
El hallazgo de la conexión con el transportador de glucosa es clave, ya que no solo sugiere la viabilidad de diseñar terapias farmacéuticas o genéticas para activar el crecimiento de nuevas neuronas en cerebros envejecidos o lesionados, sino que también abre la puerta a la posibilidad de desarrollar intervenciones conductuales más sencillas. "Por ejemplo, una dieta baja en carbohidratos podría regular la cantidad de glucosa absorbida por las células madre neuronales envejecidas, contribuyendo así a la neurogénesis en estos cerebros", aseguraron los investigadores.
Más allá de esta vía, el equipo también reveló otras vías prometedoras que merecen estudios adicionales. Los genes relacionados con los cilios primarios, estructuras presentes en algunas células cerebrales que desempeñan un papel crucial en la detección y el procesamiento de señales, como factores de crecimiento y neurotransmisores, también están vinculados a la activación de las células madre neuronales o la neurogénesis.
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