El cáncer de mama es el tipo más frecuente en mujeres, y uno de los más letales es el triple negativo metastásico. Este subtipo tumoral interfiere en el funcionamiento de los macrófagos que, en circunstancias normales, desempeñan un papel crucial en la eliminación de patógenos, la lucha contra virus y la promoción de la cicatrización. Sin embargo, el tumor altera la actividad de estas células, que terminan formando vasos sanguíneos a su alrededor y emitiendo señales que inducen la inmunodepresión en los linfocitos T, lo que impide que estos ataquen el tumor y favorece su propagación.
Los tumores sólidos favorecen la formación de macrófagos asociados al tumor (MAT) con fenotipos inmunosupresores y angiogénicos, que promueven la progresión y metástasis. A través de la secreción de citocinas, los tumores atraen y modifican las funciones de los macrófagos, lo que lleva a la expansión de las poblaciones de MAT protumorales, convirtiéndolos en células inmunitarias clave en el microambiente tumoral. En el caso del cáncer de mama triple negativo, donde no existen terapias basadas en citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos debido a la ausencia de receptores específicos en las células cancerosas, la focalización de los MAT se presenta como una alternativa prometedora para abordar el microambiente tumoral.
En este contexto, un equipo científico internacional, encabezado por el Instituto de Química Avanzada de Cataluña (IQAC-CSIC), en colaboración con la Universidad de Tartu (Estonia), el Instituto Oncológico de Veneto (Italia), la Universidad de San Martín (Argentina), el Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC) y CIBER-BBN, ha desarrollado un compuesto químico denominado MACTIDE-V que es capaz de reprogramar la actividad de los macrófagos, convirtiéndolos en células anti-tumorales que atacan el cáncer de mama.
El estudio, publicado en la revista Advanced Science, se realizó in vivo en ratones hembra con cáncer de mama triple negativo metastásico, el tipo más agresivo de cáncer de mama. Los resultados demostraron que MACTIDE-V aumentó la proporción de macrófagos anti-tumorales, lo que resultó en una reducción significativa del tumor y en la eliminación casi total de las metástasis.
Los resultados demostraron que MACTIDE-V aumentó la proporción de macrófagos anti-tumorales, lo que resultó en una reducción significativa del tumor y en la eliminación casi total de las metástasis.
Diseñar MACTIDE-V
Para el diseño de este compuesto químico, el equipo investigador se basó en la estructura del péptido MACTIDE, una secuencia molecular que se adhiere al receptor CD206 presente en la superficie de los macrófagos. Gracias a la colaboración con el servicio de Proteómica del CNB-CSIC, se logró combinar esta estructura con la del fármaco verteporfina, utilizado en oftalmología. De esta fusión surgió el compuesto MACTIDE-V, que tiene la capacidad de reprogramar los macrófagos pro-tumorales, transformándolos en células anti-tumorales. A diferencia de los anticuerpos, los péptidos y los PDC han demostrado una mejor penetración y menos toxicidad en la terapia del cáncer.
Los experimentos realizados en modelos de ratón demostraron que el compuesto tiene la capacidad de dirigir con precisión los tratamientos hacia los macrófagos mediante administración intravenosa, sin acumularse en el hígado. Esto podría permitir, en el futuro, desarrollar el compuesto como un fármaco para tratamientos orales. Además, se llevaron a cabo pruebas en las que se combinó el compuesto con inmunoterapias similares a nivolumab y pembrolizumab.
En concreto, el compuesto MACTIDE-V mostró una excelente selectividad tumoral, evitando la acumulación en el hígado, y mejorando la infiltración de células T y NK, lo que contribuyó a su efecto antitumoral. Los estudios revelaron que MACTIDE-V promovió un fenotipo de macrófagos anti-tumorales, induciendo fagocitosis y marcadores de citotoxicidad sin aumentar las células T reguladoras. Además, se observó que MACTIDE-V redujo los macrófagos tipo M2, asociados con la metástasis en cáncer de mama.
A diferencia de enfoques previos que buscan eliminar los macrófagos inmunosupresores, MACTIDE-V modula su fenotipo hacia uno pro-inflamatorio y antitumoral, lo que podría ser una estrategia más eficaz para el tratamiento del cáncer de mama.
A diferencia de enfoques previos que buscan eliminar los macrófagos inmunosupresores, MACTIDE-V modula su fenotipo hacia uno pro-inflamatorio y antitumoral, lo que podría ser una estrategia más eficaz para el tratamiento del cáncer de mama. Sin embargo, la combinación de MACTIDE-V con terapias anti-PD-1 no mostró sinergia, lo que destaca la complejidad de combinar terapias dirigidas a macrófagos y células T.
Actualmente, el equipo de investigación ha presentado una solicitud de patente para el diseño del péptido y su conjugación con el fármaco. Además, han indicado que continuarán estudiando el compuesto en otros tipos de cáncer para comprender mejor su mecanismo de acción y ampliar sus aplicaciones terapéuticas.
