La resistencia a los antibióticos es uno de los mayores desafíos para la salud pública mundial. A medida que las bacterias evolucionan y se adaptan, los tratamientos que antes eran efectivos dejan de serlo, lo que pone en riesgo la capacidad de tratar infecciones comunes y graves. En este contexto, el desarrollo de nuevos antibióticos es crucial, pero la rapidez con la que las bacterias desarrollan resistencia a estos nuevos fármacos plantea preocupaciones sobre su efectividad a largo plazo.
En la actualidad se están desarrollando varios candidatos a antibióticos dirigidos a patógenos bacterianos grampositivos, pero su eficacia a largo plazo todavía no está clara. Para abordar esta cuestión, un reciente estudio, publicado en la revista Science, ha realizado un análisis sobre la evolución de la resistencia en antibióticos que aún no han sido aprobados para su uso comercial. Entre los resultados destacados revelaron que, con la excepción del compuesto SCH79797, la resistencia a los antibióticos tiende a desarrollarse con facilidad en Staphylococcus aureus. Además, también observaron resistencia cruzada entre estos candidatos y antibióticos de uso clínico actual, como vancomicina, daptomicina y teixobactina.
De acuerdo con la investigación, los patrones de resistencia fueron impulsados por mecanismos moleculares compartidos, a través de mutaciones en sistemas reguladores clave. En particular, las cepas resistentes a la teixobactina mostraron resistencia a múltiples fármacos clínicamente relevantes y mantuvieron su virulencia en un modelo de infección en invertebrados, lo que plantea preocupaciones sobre su impacto clínico.
Del mismo modo, también demostraron que las mutaciones asociadas con la resistencia a estos antibióticos candidatos ya están presentes en las poblaciones bacterianas naturales. Por lo que, "esto sugiere que la resistencia en la naturaleza podría evolucionar fácilmente a partir de la selección de variantes genéticas preexistentes", aseguran en el estudio.
Las mutaciones asociadas con la resistencia a estos antibióticos candidatos ya están presentes en las poblaciones bacterianas naturales, lo que sugiere que la resistencia en la naturaleza podría evolucionar fácilmente
Identificar las rutas de aparición de la resistencia
Debido al contexto actual global es fundamental anticipar las posibles rutas de aparición de resistencia, especialmente en las primeras etapas del desarrollo de antibióticos. Tal y como aseguran en el estudio, identificando y abordando los mecanismos que las bacterias emplean para desarrollar resistencia, los investigadores pueden diseñar tratamientos más eficaces con mayores probabilidades de éxito a largo plazo.
Un enfoque clave en este proceso es integrar el análisis exhaustivo de perfiles de resistencia desde las fases iniciales del descubrimiento de fármacos. Esto requiere una comprensión profunda de los mecanismos genéticos y moleculares que las bacterias utilizan para volverse resistentes a antibióticos específicos, así como aquellos que las hacen resistentes a múltiples fármacos. "Al investigar las vías por las cuales los genes de resistencia son adquiridos, expresados y propagados, los científicos pueden identificar vulnerabilidades en las bacterias y potenciales objetivos para la intervención terapéutica", subrayan en el trabajo. Este enfoque podría, a largo plazo, contribuir al desarrollo de estrategias que mantengan su efectividad frente a la creciente amenaza de la resistencia bacteriana.
Este estudio se centra en Staphylococcus aureus, uno de los patógenos incluidos en el grupo ESKAPE, que la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha catalogado de alta prioridad debido a las opciones de tratamiento limitadas. La creciente prevalencia de infecciones por S. aureus resistentes a múltiples fármacos ha generado una importante carga económica, mientras que los antibióticos de "último recurso", como linezolid y delafloxacino, han mostrado signos de resistencia en aislados clínicos, lo que plantea serias preocupaciones sobre su eficacia a largo plazo.
El reciente trabajo demostró que S. aureus desarrolló resistencia rápidamente a todos los antibióticos evaluados, con excepción del compuesto de doble diana SCH79797. Las cepas adaptadas a la combinación de l-CHG 10-teixobactina exhibieron resistencia a múltiples fármacos, pero mantuvieron su virulencia en un modelo de infección de invertebrados, lo que genera dudas sobre su impacto en la salud pública. Además, también encontraron que las mutaciones asociadas a la resistencia contra antibióticos candidatos aún no comercializados ya estaban presentes en entornos clínicos, lo que subraya la importancia de anticipar la resistencia en las primeras fases del desarrollo de fármacos.
Evolución de las bacterias
El estudio ha clasificado los antibióticos evaluados en tres grupos de riesgo según su probabilidad de generar resistencia: bajo (SCH79797), moderado (l-CHG 10-teixobactina y vancomicina), y alto (daptomicina, kynomicina, afabicina, lefamulina y trimetoprima). Aunque algunos de estos antibióticos son prometedores, otros demuestran ser altamente propensos a generar resistencia bacteriana. Se detectó una resistencia cruzada moderada entre l-CHG 10-teixobactina, daptomicina, vancomicina y oritavancina, todos dirigidos a precursores de la envoltura celular, lo que podría ser clave para la investigación en antibióticos. Algunos de estos patrones de resistencia cruzada fueron unidireccionales, lo que representa una posible ventaja en el desarrollo de nuevos fármacos.
Además, las mutaciones responsables de la resistencia a la l-CHG 10-teixobactina se superponen con los mecanismos de acción de la teixobactina, daptomicina y vancomicina, lo que afecta a genes involucrados en la biosíntesis de la pared celular, como el sistema WalKR, explican en el estudio. Las mutaciones en este sistema son cruciales para la resistencia a vancomicina, daptomicina y otros antibióticos de uso clínico.
En cuanto a la virulencia, el 75% de las cepas resistentes mantuvieron niveles similares a la cepa ancestral en un modelo de infección de G. mellonella, lo que indica que la resistencia a la l-CHG 10-teixobactina no afecta a la virulencia bacteriana. Además, la resistencia a antibióticos candidatos puede surgir tanto por nuevas mutaciones como por mutaciones preexistentes en poblaciones bacterianas naturales genéticamente diversas, lo que plantea un desafío significativo para el desarrollo de teixobactina o sus derivados en el ámbito clínico.
En pocas palabras, la investigación ha identificado mutaciones ya presentes en cepas clínicas resistentes a otros antibióticos, lo que aumenta el riesgo de resistencia cruzada en antibióticos nuevos. Por lo tanto, es fundamental incluir antecedentes genéticos de resistencia leve en las pruebas de desarrollo de nuevos antibióticos y considerar una gama más amplia de cepas y patógenos grampositivos.
