La investigación alrededor de los síndromes mielodisplásicos (MDS, por sus siglas en inglés) ha experimentado avances significativos en los últimos años. En este sentido, durante Hemato2024, el Congreso Nacional de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH) y la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia (SETH), expertos en este campo de la especialidad se dieron cita en una charla especializada para abordar las nuevas perspectivas en el diagnóstico y tratamiento de estos síndromes, un grupo de trastornos hematológicos complejos que afectan la producción de células sanguíneas.
Durante este simposio, moderado por Ana Alfonso Piérola, de la Clínica Universidad de Navarra y Joan Bargay Lleonart del Hospital Universitario Son Espases de Mallorca, la especialista Montserrat Arnan Sangerman del Institut Català d’Oncologia-Hospitalet expuso los avances en el manejo integral del síndrome mielodisplásico de bajo riesgo.
Pacientes con MDS de bajo riesgo
En relación con esto la especialista destacó el estudio de fase III Imerge, que evaluó la eficacia del compuesto imetelstat en pacientes con MDS dependientes de transfusiones y de bajo o intermedio-1 riesgo, que habían recaído tras el tratamiento con agentes estimuladores de la eritropoyesis (ESAs), eran refractarios o no aptos para estos tratamientos. Además, estos pacientes no habían recibido previamente tratamiento con agentes hipometilantes o lenalidomida, y no presentaban la mutación del (5q).
El estudio alcanzó su objetivo primario de eficacia, que consistía en lograr una independencia transfusional (IT) de al menos 8 semanas, así como su objetivo secundario clave de IT de 24 semanas, demostrando un beneficio estadísticamente y clínicamente significativo para imetelstat en comparación con el placebo. Imetelstat logró una IT duradera y altamente significativa desde el punto de vista estadístico para los pacientes que respondieron a las 8 semanas, con una mediana de duración cercana a un año, frente a aproximadamente 13 semanas para el grupo placebo. Además, para los pacientes que alcanzaron una IT de 24 semanas, la mediana de duración fue de aproximadamente 1,5 años (80 semanas) con imetelstat.
Los pacientes tratados con imetelstat también experimentaron un aumento significativo en los niveles de hemoglobina en comparación con los pacientes que recibieron placebo. Entre aquellos que lograron una IT de 8 semanas, el aumento medio en la hemoglobina fue de 3.6 g/dL con imetelstat, frente a 0.8 g/dL con placebo. Además, se observó una reducción estadísticamente significativa y clínicamente relevante en las unidades de transfusión de eritrocitos requeridas por los pacientes tratados con imetelstat. En cuanto a la seguridad, los eventos adversos observados fueron consistentes con el perfil de seguridad previamente conocido de imetelstat, sin que se detectaran nuevas señales de alerta.
Mecanismo de resistencia
Por su parte, Teresa Ezponda Itoiz del Centro de Investigación Médica Aplicada de la Universidad de Navarra, puso el foco en los mecanismos de resistencia a los fármacos hipometilantes. La experta explicó que "en pacientes con síndromes mielodisplásicos o cáncer que responden inicialmente a los tratamientos, es común observar una pérdida progresiva de la respuesta con el tiempo, lo que se asocia con un pronóstico desfavorable". En esta línea, identificar biomarcadores que predigan y monitoricen la respuesta a los tratamientos es crucial para encontrar alternativas terapéuticas. Aún no comprendemos completamente los mecanismos moleculares detrás de esta resistencia, lo que limita nuestra capacidad para desarrollar estrategias efectivas.
El proceso por el cual los fármacos actúan implica la incorporación de ácidos nucleicos en el ADN celular, lo que genera una activación irreversible de ciertas enzimas, como MD1. "Esto conlleva una hipometilación gradual del ADN y alteraciones en la síntesis de proteínas, sin embargo, algunos estudios muestran resultados diversos sobre cómo estos efectos se traducen en una respuesta biológica consistente", indicó Ezponda.
A día de hoy, no existe consenso sobre qué genes son los responsables de la resistencia o qué procesos biológicos están implicados. "Diferentes estudios en Europa, por ejemplo, han arrojado resultados variados, lo que impide una comprensión clara de la biología subyacente", aseguró la experta. "Algunos de estos estudios han mostrado alteraciones en el metabolismo celular que podrían generar una resistencia secundaria, como el aumento en la producción de nucleótidos derivados de las drogas que evita su degradación", añadió.
Por otro lado, existen indicios de que ciertas alteraciones genéticas pueden estar vinculadas a una mejor respuesta a los tratamientos, pero no se ha logrado establecer un patrón claro. "Las mutaciones en genes relacionados con el ciclo celular, como ATM y p53, podrían favorecer la replicación del ADN en presencia de daño, contribuyendo a la resistencia", señaló la especialista. También se ha observado una posible relación entre la quiescencia celular y una mayor respuesta a los tratamientos, lo que sugiere que el estado del ciclo celular juega un papel importante en la resistencia.
Asimismo, se cree que la inflamación como respuesta inmune tiene un papel crucial en la resistencia a los tratamientos. La activación de ciertas vías inmunitarias puede llevar a la expresión de genes proinflamatorios que contribuyen a una menor eficacia de los fármacos.
En el simposio también participó Guillermo García-Manero, del MD Anderson Cancer Center en Houston, quien presentó su visión sobre los avances en el tratamiento de los pacientes con síndromes mielodisplásicos de alto riesgo. Sin embargo, García-Manero ofreció una conferencia específica dedicada a explorar nuevas aproximaciones terapéuticas para este grupo de pacientes, un tema que merece un análisis más detallado.
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