La jornada inaugural del XVI Simposio Científico del Grupo Español de Oncología Genitourinaria (SOGUG), celebrado en Madrid, arrancó con exposiciones disruptivas acerca del enfoque clínico de los tumores genitourinarios centrado en la investigación traslacional y la innovación. Bajo el título "Thinking far outside the box", la sesión se centró en cómo las innovaciones más punteras y la tecnología pueden traducirse en eficiencia clínica para el tratamiento de estos tumores.
La mesa fue moderada por José Luis Pérez Gracia, de la Clínica Universitaria de Navarra, y Nuria Romero Laorden, del Hospital Universitario de La Princesa, y contó con cuatro ponentes que presentaron sus puntos de vista desde la investigación básica, el diagnóstico patológico, la inteligencia artificial y la aplicación clínica.
Hacia nuevas dianas y biomarcadores
Arkaitz Carracedo Pérez, investigador principal del CIC bioGUNE, abordó el descubrimiento de nuevas dianas y biomarcadores. Carracedo presentó un proyecto centrado en el estudio de pacientes metastásicos de debut, "un tumor con características diferentes que deberíamos entender mejor", a través de un enfoque multidisciplinar aunando Farmacología, Nutrición, Bioquimica o Informática. Mediante técnicas avanzadas como el análisis de célula única, su equipo identificó que las características moleculares de los tumores metastásicos y localizados son totalmente distintas, "la mitad de los genes de estos tumores son diferentes, y es muy dificil poder priorizar", llegando a identificar un factor de transcripción clave en la diseminación. Optaron por simplificar el planteamiento agrupando los genes en grupos, localizando los grupos alterados y poniendo el foco en su arquitectura, el componente no tumoral que forma parte del tumor. El problema es que "tenemos muestras que no nos permiten distinguir cual es tejido tumoral y cual no. Y la realidad es que hasta el 50% del peso de un tumor está compuesto de células que no son tumorales. Cuando nosotros hacemos un análisis molecular, normalmente lo que hacemos es machacar el tejido y todo lo que esas células contienen. Y hacemos una especie de batido con todo eso. Sin embargo, la tecnología actual nos permite separar todas esas células y analizar la expresión génica de cada una de ellas. Lo importante es que mantengamos la información de todas esas células".
"Pudimos identificar que dentro de las todas las células tumorales había un grupo que era el que realmente estaba cambiando. Había un grupo de células tumorales con características particulares y diferentes al de la enfermedad localizada. Y además, podemos inferir que están comunicándose de una manera diferente con el estroma, con las células normales dentro del tumor, pudiendo identificar quién es responsable de esa comunicación" gracias a biomarcadores luminiscentes, explicó Carracedo, asegurando que "así podemos inferir que había ligandos que estaban contribuyendo a este comportamiento diferencial y que además esos ligandos estaban controlados por un factor de transcripción", que multiplica la metástasis.
Carracedo aclaró que "quizá tenemos que entender qué componentes son los que están dictando ese comportamiento agresivo, y nosotros lo hemos hecho a través de intentar modelar esta enfermedad en el ratón, donde tenemos un poco los ingredientes mucho más desgranados. Hemos conseguido generar una enfermedad que es capaz de diseminar desde que nace. Prácticamente desde que la la célula se transforma y esto lo hace porque el componente mieloide del tumor es enorme y está está permitiendo que esas células escapen. Entonces, podemos ir a por ese factor, pero creo que si identificamos cómo está habilitando a que el tumor disemine, ahí tenemos oportunidades más orientadas a inmunoterapia, entendiendo que le pasa al tumor, pero que le pasa al estoma y entender porque no está funcionando esa inmunoterapia".
Concluyó explicando que "probablemente en la enfermedad metastática tenemos un director de orquesta y en la enfermedad localizada quizá hay a otros, pero está claro que los ligandos sí que son importantes".
Las tecnologías emergentes: una promesa para el diagnóstico
A continuación, Federico Rojo Todo, jefe de servicio de Anatomía Patológica del Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz, se centró en la integración real de tecnologías emergentes. Rojo destacó la utilidad de la biopsia líquida y la inteligencia artificial (IA) aplicada al diagnóstico por imagen. Defendió la biopsia líquida, afirmando que "tomada en el momento del diagnóstico de la enfermedad, antes del inicio de cualquier aproximación terapéutica, tiene claramente una predicción de la supervivencia. Aquellos pacientes con un CTDNA (ADN tumoral circulante) positivo tienen un 42% de recurrencia a los 12 meses y un CTDNA negativo se asocia generalmente a una baja probabilidad de recaída de la enfermedad. También la biopsia líquida tras la cirugía es intereante desde el punto de vista pronóstico. Una persistencia de este CTDNA se asocia a peor supervivencia o anticipa una requerida de la enfermedad y por el contrario, un CTDNA negativo podría asociarse a un desescalado de tratamiento. Y ese seguimiento con biopsias líquidas, por ejemplo, cada 6 meses también es informativo. Un CTDNA positivo se asocia con un 59% de probabilidad de recaída de la enfermedad a un año, 76% durante todo el seguimiento y lo que es más interesante, un CTDNA negativo tiene una probabilidad muy baja de recaída. Pero podemos ver que en aquellos pacientes en la rama de tratamiento estándar con quimioterapia, un CTDNA positivo se asocia a mejor pronóstico". Así identifican dianas y posibles resistencias antes de que supongan una barrera para el tratamiento.
En cuanto a la IA, Rojo admite que "puede identificar marcadores que el ojo humano no puede detectar". Además de la interpretación de imágenes, la IA tiene un papel principal en "la integración de datos clínicos que permiten establecer algoritmos clasificatorios basados en la integración de diferentes sómicas y de información de la historia clínica", marcando la hoja de ruta de la Sociedad Europea de Oncología Médica (SEOM). Estas herramientas de IA, "que ya son una realidad", tienen una eficiencia media que supera el 85%, pudiendo llegar a predecir mutaciones.
Aprendizaje profundo generativo para una oncología de precisión
Aurelia Bustos Moreno, fundadora de Medbravo Computational Biotech, presentó el potencial de IA agéntica para la oncología de precisión, "que atiende también a la causalidad, y no solo a las correlaciones". Bustos explicó que la IA generativa "trae una nueva era que habilita a la máquina a generar nuevos resultados en espacios no predefinidos, permitiendo el diseño de nuevos fármacos biológicos".
"Tenemos una plataforma que hemos desarrollado para el descubrimiento de nuevos fármacos en la cual hacemos un diseño específico y racional para dirigir mediante mecanismos de ablación y difusión", ejemplificó Bustos, asegurando que "tenemos capacidades para poder hacer orquestaciones bajo demanda, según la necesidades de computación. En nuestro caso estamos haciendo moduladores autoestericos que favorecen la transcitosis de los ligandos a través de la barrera hematocefálica".
Para Bustos, "los anticuerpos biológicos, los anticuerpos nanobodies, pequeños anticuerpos de una sola cadena, tienen unas características muy interesantes de cara a todos los retos que se necesitan para que un candidato pueda llegar a la clínica. Su pequeño tamaño lo hace capaz de llegar a zonas muy difíciles, de difícil acceso, así como los temas de manufactura de propiedades físico-químicas que lo hacen más estable, más soluble, con menos agregabilidad... y en todo este tipo de tareas que tenemos que optimizar muchos procesos y por eso nos apoyamos en la IA, permitiendo la comprobación de hipótesis biológicas".
Investigación traslacional
Eneko Novo Sukia, oncólogo médico del Hospital Universitario Cruces, abordó la necesidad de que "la investigación traslacional sea más que un eslogan", orientándose a la eficiencia clínica. Novo hizo hincapié en la necesidad de un flujo de trabajo bidireccional entre la clínica y la ciencia básica. Novo busca fomentar "una investigación traslacional más eficiente, donde laboratorio y clínica se retroalimentan en equipos multidisciplinares para que las buenas ideas lleguen antes a los pacientes".
Pueso el ejemplo de "los primeros dos pacientes a los que hicimos la nefretomía después de la inmunoterapia tenía una respuesta patológica completa. Entonces quitamos el riñón a dos pacientes a sin tumor viable. Pero teníamos un escáner donde nos decía que había un tumor de 4 centímetros y metástasis. Y luego en anatomía patológica nos dice que no hay ninguna célula tumoral", haciendo hincapié la necesidad de implantar nuevas tecnologías para "intentar cribar mejor a los pacientes. Tuvimos la oportunidad con el ensayo Zircon, que permite diagnosticar mediante imagen la viabilidad tumoral, concretamente en células claras, porque es un anticuerpo radiolegante, que básicamente 'pita' cuando tienes un carcinoma de células claras", obviando los tumores benignos y permitiendo analizar la viabilidad tumoral.
"Cuando intentamos hacer una caracterización genética, machacamos el tumor, pero es uno de los handicaps, porque no sabes exactamente dónde están las alteraciones", explicó Novo, posicionándose a favor de "los análisis genéticos espaciales en los puedes tener un cuadradito de 6,5 mm por 6,5 mm y hacer la caracterización genética in situ", un técnica en la que ya están trabajando para desarrollar un mapeo genético más eficiente y permitiendo respetar la heterogenidad de las célular tumorales, viables o no.
Para concluir la ronda de exposiciones, Novo se preguntó: "¿Cuántos pacientes ahora mismo estamos tratando con inmunoterapia que probablemente no tengan una célula tumoral viable?", reforzando la necesidad de apostar por estas técnicas de vanguardia.
Las barreras y el camino hacia la eficiencia
Tras las ponencias, los cuatro expertos participaron en una mesa redonda, dedicada a debatir los retos concretos y las barreras que impiden que las innovaciones lleguen antes a los pacientes.
Uno de los principales desafíos es la gestión y utilidad de la gran cantidad de información generada por las nuevas tecnologías. Carracedo lo asemejó a "un momento de desorden", obligando a "sacar todo el armario y luego volver a ordenar y saber qué podemos hacer. Pero es una ventana de oportunidades, pero estamos en un momento en el que es mucho más fácil aplicar las técnicas que pensar en cual es la pregunta y cuál es la aplicación".
Bustos señaló una barrera fundamental para el avance de la IA "la escasez de datos. Se necesita una calidad extraordinaria en el dominio médico de estos datos para poder entrenar a estas inteligencias artificiales". Además de la escasez de datos, también coincidieron en la necesidad de una legislación más flexible en Europa, ya que "la excesiva regulación y la burocratización de la investigación retrasa mucho toda la implementación real, poniéndonos por detrás de otros países, sobre todo de Asia. Realmente la IA generativa tiene un papel muy relevante para proponer nuevas hipótesis a través de datos multimodales y todas las bases de datos de los pacientes, además de la evidencia científica que se ha ido". Bustos insistió en que "nosotros realmente lo utilizamos diariamente. Muchas de las hipótesis que estamos barajando las hemos encontrado a través de la IA", logrando precedir lo máximo posible para acortar la fase de laboratorio, "permitiendo hacer estos estudios más rápido y más barato".
Carracedo apuntó que "la forma de hacer fármacos biológicos ha cambiado mucho y nos abre oportunidades de casi abordar cualquier proteína que pueda ser eh interesante".
Otro punto central del debate fue la necesidad de generar evidencia clínica que valide estas nuevas herramientas diagnósticas. Rojo cuestionó la aplicabilidad directa de algunos resultados, señalando que "tenemos que diseñar estudios que generen el valor clínico de estas herramientas que estamos desarrollando. Hay muchos proyectos pequeños, pero que después no se pueden llevar realmente al paciente".
Aunque la financiación, el aspecto económico, es uno de los factores que más preocupan de cara a la investigación ya que "la disponibilidad de tecnologías tan caras muchas veces no está cubierta por los sistemas de salud público y que además exige hacer un esfuerzo en aprender, pero también un esfuerzo en enseñar"
Los ponentes coincidieron en que la interacción entre la clínica y el laboratorio es fundamental para lograr la excelencia investigadora y mejorar la calidad de vida de los pacientes.
