El cáncer colorrectal (CCR) representa una de las principales causas de morbilidad y mortalidad a nivel mundial, con aproximadamente 1,9 millones de casos nuevos y 0,9 millones de muertes anuales. La etapa en la que se diagnostica la enfermedad influye directamente en la eficacia del tratamiento y las tasas de supervivencia. Sin embargo, muchos pacientes son diagnosticados en fases medias o avanzadas, debido a la naturaleza asintomática del cáncer colorrectal en sus etapas iniciales. Por ello, el diagnóstico precoz y los tratamientos personalizados son fundamentales, subrayando la necesidad de identificar nuevos biomarcadores para mejorar tanto el diagnóstico como las terapias dirigidas.
El miembro 1 de la familia 2B de las sulfotransferasas (SULT2B1) juega un papel crucial en la regulación del metabolismo del colesterol y los hidroxiesteroides. Investigaciones previas ya han demostrado que SULT2B1 es esencial en la modulación de las respuestas inmunológicas, como la supresión de la vía LXR, lo que afecta el punto de control inmunológico, contribuyendo al alivio de la colitis ulcerosa, limitando el reclutamiento de neutrófilos y la inflamación intestinal, y promoviendo la polarización proinflamatoria de los macrófagos. Además, se ha asociado con la progresión de varios tipos de cáncer, incluyendo el cáncer de próstata, cáncer gástrico, carcinoma hepatocelular y cáncer colorrectal (CCR) y, además de su papel en la regulación de la proliferación celular, SULT2B1 también facilita la invasión celular y la radioresistencia en el CCR. Aunque en la actualidad la relación entre SULT2B1 y la vía glucolítica es poco conocida, se ha observado que la eliminación de SULT2B1 reduce el metabolismo glucolítico en las células LoVo.
Un nuevo estudio, publicado en Traslational Medicine, ha validado que SULT2B1 tiene el potencial de modificar la vía glucolítica, promoviendo e interactuando con PKM2, una enzima clave y limitante de la velocidad en esta vía metabólica. Además, han confirmado que SULT2B1 actúa como un oncogén en el cáncer colorrectal al modular el eje AKT/PKM2, lo que lo posiciona como un objetivo diagnóstico y terapéutico prometedor para esta enfermedad.
Promover la carcinogénesis
En general, en el estudio observaron que SULT2B1 actúa como un oncogén, con una alta expresión en células cancerosas, promoviendo la carcinogénesis en varios tipos de cáncer, como el de endometrio, mama, hígado y colorrectal. No obstante, también sugirieron que la eliminación de SULT2B1 aumentó la incidencia de tumores gástricos al suprimir la señalización de PI3K/AKT y la epitelización de células epiteliales en ratones. Asimismo, se ha reportado que SULT2B1 se expresa raramente en el carcinoma de células escamosas de esófago y en el cáncer de próstata, y su sobreexpresión reduce la proliferación celular tanto in vitro como in vivo.
Por lo tanto, la relación entre la expresión de SULT2B1 y la carcinogénesis no es completamente coherente en los diferentes tipos de cáncer. En esta investigación, verificaron que SULT2B1 se expresa de manera prominente en las biopsias de cáncer colorrectal.
Además, la sobreexpresión de SULT2B1 incrementó tanto la proliferación celular como la migración in vitro, y promovió el crecimiento tumoral en un modelo de xenoinjerto en ratones. En contraste, comprobaron que SULT2B1 regulaba positivamente los niveles de CDK2/4/6 y, al mismo tiempo, influía negativamente en los niveles de las proteínas P21/P27, lo que sugiere que SULT2B1 afecta de manera positiva el ciclo celular en células de cáncer colorrectal.
Por otro lado, la señalización AKT/mTOR juega un papel crucial en la regulación de diversas funciones celulares, como el metabolismo, la proliferación y la migración. Aunque algunos estudios han mostrado una asociación negativa con la carcinogénesis, la señalización AKT/mTOR suele estar desregulada en las células cancerosas y se considera un factor clave en la progresión tumoral. Se ha demostrado que las tres isoformas de AKT promueven la supervivencia celular y la proliferación en diferentes tipos de células cancerosas. Sin embargo, en este estudio han observado que los niveles de SULT2B1 se correlacionaron positivamente con AKT1 y AKT2, pero no con AKT3. Esto hizo que los investigadores se centraran en las dos primeras.
La inhibición de AKT, tanto mediante su inhibidor como con ARNi dirigido a AKT1/2, no solo redujo la actividad de la vía AKT/mTOR, sino que también revirtió la proliferación y migración celular, procesos promovidos por la sobreexpresión de SULT2B1. Por el contrario, el uso de un agonista de AKT revirtió los efectos inhibidores del knockout de SULT2B1 sobre la determinación del destino celular. Además, también confirmaron que SULT2B1 puede interactuar directamente con al menos AKT2. Estos resultados sugieren que SULT2B1 actúa antes en la señalización AKT/mTOR, al unirse y modificar la actividad de AKT.
Los datos obtenidos en este estudio demostraron que SULT2B1 promueve la proliferación y migración celular en células de cáncer colorrectal y que, además, no solo influyó en los niveles de las proteínas AKT y PKM2, sino que también interactuó directamente con ambas. Con el uso de un agonista/antagonista molecular pequeño y modificación genética, revelaron que SULT2B1 regula el destino celular de manera dependiente del eje AKT/PKM2. Estos resultados evidencian una relación estrecha entre SULT2B1, la señalización de AKT y las vías glucolíticas, proporcionando una base teórica sólida para considerar a SULT2B1 como un objetivo terapéutico potencial en el tratamiento del cáncer colorrectal.
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