Pfizer ha anunciado resultados positivos de supervivencia global y libre de progresión en pacientes con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) con mutación BRAF V600E, procedentes del ensayo de fase 3 BREAKWATER. Los datos, presentados durante la Reunión Anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) 2025 y publicados simultáneamente en The New England Journal of Medicine, muestran beneficios clínicos y estadísticamente significativos con la combinación de Braftovi (encorafenib), cetuximab (Erbitux) y mFOLFOX6 (fluorouracilo, leucovorina y oxaliplatino).
El cáncer colorrectal es el tercer tipo de tumor más diagnosticado a nivel mundial y representa la segunda causa de muerte por cáncer en Europa. Entre un 20% y un 30% de los pacientes ya presentan metástasis en el momento del diagnóstico, y cerca del 50% desarrollan enfermedad metastásica a lo largo de su evolución. Dentro de este grupo, entre el 8% y el 12% de los casos presentan mutaciones en el gen BRAF V600E, una alteración molecular asociada a un pronóstico especialmente desfavorable.
Resultados de supervivencia prometedores
En este contexto, encontrar nuevas opciones para estos pacientes es una necesidad urgente. En un segundo análisis provisional del ensayo, centrado en la supervivencia global (SG), el régimen combinado logró reducir el riesgo de muerte en un 51% frente a la quimioterapia estándar con o sin bevacizumab.
El régimen combinado logró reducir el riesgo de muerte en un 51% frente a la quimioterapia estándar con o sin bevacizumab.
En cuanto a la supervivencia libre de progresión (SLP), los resultados también respaldan la eficacia del régimen, ya que se registró una reducción del 47% en el riesgo de progresión o muerte, según la evaluación realizada por una revisión central independiente y ciega. La mediana de SLP fue de 12,8 meses con el tratamiento combinado, frente a 7,1 meses con la quimioterapia de referencia.
En cuanto a la supervivencia libre de progresión (SLP), los resultados también respaldan la eficacia del régimen, ya que se registró una reducción del 47% en el riesgo de progresión o muerte.
"Los pacientes con cáncer colorrectal metastásico cuyos tumores albergan la mutación BRAF V600E generalmente se enfrentan a un pronóstico desalentador, ya que este tumor agresivo a menudo no responde bien a la quimioterapia de referencia", afirmó Elena Élez, investigadora principal del Vall d'Hebron Instituto de Oncología en Barcelona y coinvestigadora principal del ensayo BREAKWATER. "Los resultados de BREAKWATER son los primeros resultados prometedores de supervivencia jamás notificados para el cáncer colorrectal metastásico con mutación BRAF en primera línea, lo que representa un avance revolucionario para los pacientes", añadió.
Por su parte, Johanna Bendell, directora de Desarrollo Oncológico de Pfizer, aseguró que "la combinación con BRAFTOVI ayudó a reducir significativamente el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte, lo que podría alterar la evolución de la enfermedad en personas con cáncer colorrectal metastásico con la mutación BRAF V600E ". Además, destacó que "estos resultados sin precedentes del ensayo BREAKWATER confirman aún más el beneficio del régimen de combinación con BRAFTOVI y su potencial para convertirse en un nuevo estándar de atención, consolidando el legado de Pfizer en medicina de precisión y su compromiso de ofrecer medicamentos innovadores que ayuden a las personas con cáncer a vivir mejor y por más tiempo".
Mediana de supervivencia duplicada frente al régimen estándar
El estudio BREAKWATER ha incluido a 637 pacientes con CCRm con mutaciones BRAF V600E no tratados previamente. Los participantes fueron asignados aleatoriamente a recibir la combinación de encorafenib y cetuximab junto con el esquema quimioterápico mFOLFOX6 (que incluye leucovorina cálcica, fluorouracilo y oxaliplatino), o bien el tratamiento estándar, que podía incluir quimioterapia con o sin bevacizumab.
"Se observa un beneficio estadística y clínicamente significativo en la supervivencia global con la combinación experimental, que duplica la alcanzada con el tratamiento estándar. La mediana de supervivencia global fue de 30,3 meses en los pacientes tratados con encorafenib y cetuximab y quimioterapia frente a los 15,1 meses en los pacientes tratados con el estándar", subrayó Elena Élez.
"La mediana de supervivencia global fue de 30,3 meses en los pacientes tratados con encorafenib y cetuximab y quimioterapia frente a los 15,1 meses en los pacientes tratados con el estándar"
Elena Élez, investigadora principal del Vall d'Hebron Instituto de Oncología en Barcelona y coinvestigadora principal del ensayo BREAKWATER
La tasa de respuesta objetiva (TRO) actualizada confirmó la mejora observada previamente con el régimen de combinación frente al grupo que recibió quimioterapia con o sin bevacizumab. Tanto la mediana estimada de duración de la respuesta como el tiempo medio hasta la respuesta se mantuvieron consistentes respecto al análisis primario inicial.
Estos resultados primarios de TRO fueron presentados en el Simposio de Cáncer Gastrointestinal de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO GI) celebrado en enero de 2025, y publicados de forma simultánea en Nature Medicine. Además, está previsto que se presenten nuevos datos de un brazo adicional del ensayo BREAKWATER, que evalúa la combinación de encorafenib con cetuximab sin quimioterapia, durante el congreso de ASCO.
"El riesgo de muerte para los pacientes con cáncer colorrectal metastásico con mutación BRAF V600E es más del doble en comparación con aquellos sin mutación conocida", señaló Michael Sapienza, director ejecutivo de la Alianza contra el Cáncer Colorrectal, quien añadió que "estos resultados de supervivencia del estudio BREAKWATER renuevan la esperanza para los pacientes y sus seres queridos, brindándoles la posibilidad de pasar más tiempo juntos. Nos entusiasma ver que importantes investigaciones sobre el cáncer nos acercan a nuestro objetivo de erradicar esta enfermedad".
Perfil de seguridad y efectos secundarios
Respecto a la seguridad, el perfil del régimen combinado se mantuvo coherente con el ya conocido para cada uno de los componentes del tratamiento, sin que se identificaran nuevas señales, aseguran en el estudio.
Los efectos adversos más frecuentes (≥30 %) incluyeron náuseas, anemia, diarrea, disminución del apetito, vómitos, neutropenia, artralgia y exantema. Un 13,8% de los pacientes que recibieron la combinación con Braftovi experimentaron eventos adversos que condujeron a la suspensión definitiva del tratamiento con este fármaco.
Además, desde Pfizer subrayan que sobre la base de los resultados previos en términos de tasa de respuesta, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) otorgó en diciembre de 2024 la aprobación acelerada al régimen combinado de encorafenib, cetuximab y mFOLFOX6 para pacientes con CCRm con mutación BRAF V600E, en el contexto de enfermedad no tratada previamente.
Esta aprobación se enmarca en el Proyecto FrontRunner de la FDA, una iniciativa diseñada para acelerar el desarrollo y autorización de terapias oncológicas en estadios avanzados o metastásicos. La conversión de esta autorización acelerada en una aprobación completa está actualmente en evaluación por parte de la agencia estadounidense, a la luz de los datos de supervivencia del estudio BREAKWATER.
