Un equipo de investigadores ha identificado una clase de péptidos expresados en células de cáncer de páncreas que podrían constituir un objetivo prometedor para terapias con células T y otros enfoques dirigidos contra los tumores pancreáticos.
Estos péptidos, denominados péptidos crípticos, se originan a partir de secuencias del genoma que previamente no se consideraban capaces de codificar proteínas. Aunque también se encuentran en algunas células sanas, el estudio reveló que alrededor de 500 de estos péptidos parecen ser específicos de los tumores pancreáticos.
Además, los investigadores demostraron que podían generar células T diseñadas para atacar estos péptidos. En ensayos realizados con ratones, estas células T fueron eficaces en el ataque a organoides tumorales derivados de células de pacientes, logrando ralentizar significativamente el crecimiento del tumor. El estudio ha sido publicado en la revista Science.
Péptidos crípticos
El cáncer de páncreas presenta una de las tasas de supervivencia más bajas entre todos los tipos de cáncer, con solo un 10 por ciento de los pacientes sobreviviendo cinco años después del diagnóstico.
La mayoría de los pacientes con cáncer de páncreas reciben una combinación de cirugía, radioterapia y quimioterapia, ya que los tratamientos de inmunoterapia, como los inhibidores del bloqueo de puntos de control, que buscan estimular las células T del organismo para que ataquen las células tumorales, suelen ser poco eficaces contra los tumores pancreáticos. No obstante, las terapias basadas en células T diseñadas específicamente para atacar los tumores han mostrado resultados prometedores en ensayos clínicos.
Estas terapias consisten en programar el receptor de células T (TCR) para que reconozca un péptido o antígeno específico presente en las células tumorales. Actualmente, se están llevando a cabo numerosos esfuerzos para identificar las dianas más efectivas, y los investigadores han descubierto varios antígenos prometedores. Estos antígenos consisten en proteínas mutadas que suelen aparecer al secuenciar los genomas de los tumores pancreáticos.
Ampliar el conocimiento
En el nuevo estudio, el equipo buscaba ampliar esa investigación a muestras de tejido de pacientes con cáncer de páncreas, empleando inmunopeptidómica, una técnica que consiste en extraer los péptidos presentados en la superficie celular y luego identificarlos mediante espectrometría de masas.
Utilizando muestras tumorales de una docena de pacientes, los investigadores crearon organoides: estructuras tridimensionales que replican parcialmente la arquitectura del páncreas. El análisis inmunopeptidómico reveló que la mayoría de los nuevos antígenos presentes en los organoides tumorales eran antígenos crípticos. Aunque se han identificado péptidos crípticos en otros tipos de tumores, este es el primer hallazgo de su presencia en tumores pancreáticos.
Cada tumor expresó un promedio de unos 250 péptidos crípticos y, en total, los investigadores identificaron alrededor de 1.700 péptidos crípticos.
Posteriormente analizaron tejidos sanos para verificar si alguno de estos péptidos crípticos también se encontraba en células normales. Descubrieron que aproximadamente dos tercios de ellos estaban presentes en al menos un tipo de tejido sano, dejando alrededor de 500 péptidos que parecían estar limitados exclusivamente a las células de cáncer de páncreas.
Células T programadas
Asimismo, para evaluar si estos antígenos podrían ser objetivos viables para tratamientos basados en células T, los investigadores expusieron alrededor de 30 de los antígenos específicos del cáncer a células T inmaduras. Descubrieron que 12 de estos antígenos eran capaces de generar grandes poblaciones de células T dirigidas a ellos.
Posteriormente, diseñaron una nueva población de linfocitos T para expresar estos receptores. Los linfocitos T modificados demostraron ser eficaces en la destrucción de organoides cultivados a partir de células tumorales pancreáticas derivadas de pacientes. Además, cuando los investigadores implantaron los organoides en ratones y los trataron con estos linfocitos T modificados, observaron una ralentización significativa del crecimiento tumoral.
De acuerdo con la investigación, es la primera vez que se demuestra el uso de linfocitos T dirigidos a péptidos crípticos para destruir células tumorales pancreáticas. Aunque los tumores no fueron erradicados por completo, los resultados son prometedores, y los investigadores sugieren que la capacidad destructiva de los linfocitos T podría mejorarse en futuros estudios.
Actualmente, también han comenzado a investigar una vacuna dirigida a algunos de los antígenos crípticos, con el objetivo de estimular las células T de los pacientes para que ataquen los tumores que expresan dichos antígenos. Esta vacuna podría incluir una selección de los antígenos identificados en este estudio, incluidos aquellos que se encuentran con frecuencia en múltiples pacientes.
Este estudio también abre la puerta a la posibilidad de diseñar otros tipos de terapias, como los activadores de células T: anticuerpos que se unen a un antígeno en un lado y a las células T en el otro, permitiendo redirigir las células T para eliminar las células tumorales.
