La inmunoterapia ha transformado el enfoque del tratamiento contra el cáncer en los últimos años, al aprovechar la capacidad del sistema inmunológico para identificar y destruir células tumorales. No obstante, aunque este ha mostrado resultados prometedores, solo entre el 20 y el 40 por ciento de los pacientes experimentan una respuesta favorable, un porcentaje que varía según el tipo de cáncer tratado.
Distinguir entre los pacientes que responden positivamente a la inmunoterapia y aquellos que no lo hacen sigue siendo uno de los grandes retos en la oncología actual. Muchos de los biomarcadores propuestos para predecir la respuesta y la supervivencia frente a los inhibidores de puntos de control inmunológico (CPI, por sus siglas en inglés),una inmunoterapia utilizada de forma extendida en el tratamiento del cáncer, se estima que podrían ser mediciones alternativas de los mismos factores relacionados con el tumor, su microambiente o las características del huésped. En consecuencia, hoy en día no se conoce cuántos de estos biomarcadores son realmente independientes entre sí, lo que destaca la complejidad de desarrollar herramientas predictivas más precisas.
Identificación no sesgada
En esta línea, investigadores del Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona (IRB Barcelona) han identificado cinco factores clave, completamente independientes entre sí, que determinan la respuesta de los pacientes a los CPIs. Estos hallazgos, publicados en Nature Genetics, ofrecen un marco de referencia crucial para los biomarcadores de respuesta a la inmunoterapia, tanto los ya descubiertos como los que se identifiquen en el futuro. Además, podrían representar un avance significativo hacia la personalización de los tratamientos oncológicos, mejorando la capacidad de predecir qué pacientes responderán de manera favorable a esta terapia. Los resultados sugieren también que algunos pacientes con tumores que actualmente no se consideran candidatos para inmunoterapia, como el carcinoma hepático o renal, podrían beneficiarse de este tratamiento en el futuro.
En este contexto, Abel González-Pérez del grupo de Genómica Biomédica del IRB Barcelona y uno de los coordinadores de esta investigación, en una entrevista con Gaceta Médica afirma que las investigaciones que se han realizado hasta ahora son bastante dispersas. "Se han enfocado en algunas características específicas del tumor o del paciente, lo cual hace muy difícil tener una visión completa de que estudios han identificado el mismo biomarcador, pero a partir de características específicas ligeramente diferentes y, por tanto, cuántos marcadores hay", indica el investigador.
Muchos estudios han identificado biomarcadores similares, aunque con pequeñas variaciones, lo que ha generado incertidumbre sobre cuántos de estos son realmente distintos entre sí. Este fue el punto de partida de la investigación: "por primera vez, buscábamos llevar a cabo una identificación no sesgada de las características del tumor, su microambiente o del paciente que estuvieran asociadas con la respuesta a los CPIs", aclara González-Pérez. "Nuestro objetivo era esclarecer qué factores son verdaderamente independientes y relevantes para mejorar la predicción de la respuesta a este tipo de inmunoterapia", añade.
27.000 características
Para llegar a las conclusiones de este estudio, los investigadores analizaron 27.000 características genómicas, transcriptómicas y clínicas de 479 personas con tumores metastáticos que habían sido tratas con CPIs. "Una vez que identificamos las características que estaban asociadas o bien con la respuesta a la terapia o bien con la supervivencia de los pacientes, nos preguntamos cuáles de esas características estaban correlacionadas entre sí y encontramos que todas las características que habían mostrado una asociación significativa se podían condensar en cinco grupos porque estaban muy correlacionadas entre sí", explica el investigador.
Los cinco factores clave identificados son: la carga mutacional del tumor, la infiltración efectiva de células T, la actividad del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) en el microambiente tumoral, el tratamiento previo recibido por el paciente y el potencial proliferativo del tumor. Estos factores se han asociado con la respuesta a los CPIs en distintos tipos de cáncer y han sido validados en seis cohortes independientes que abarcan un total de 1.491 pacientes. La identificación de estos elementos proporciona una base sólida para comprender mejor las respuestas a la inmunoterapia y podría facilitar la personalización de los tratamientos oncológicos.
Eficacia de la inmunoterapia
Este hallazgo está directamente relacionado con la eficacia o ineficiencia de la inmunoterapia en los pacientes. Por un lado, aunque la mayoría de los factores identificados reflejan características previamente conocidas, estos son relevantes, por ejemplo, el número total de mutaciones en el tumor indica el número de neoantígenos que genera el tumor y, por tanto, facilita que el sistema inmunológico los reconozca y ataque.
Además, González-Pérez señala que "la infiltración de linfocitos T en el tumor también se reconoce como un factor clave para la eficacia de la respuesta inmune, así como la actividad de TGF-β, que cuanto mayor sea su actividad, menor es la supervivencia de los pacientes tratados". En la mayoría de los casos, los cinco factores identificados ya habían sido mencionados en estudios anteriores como relevantes para la eficacia de la inmunoterapia, lo que refuerza su importancia en el tratamiento oncológico.
En este contexto, el investigador asegura que en el futuro podría abrirse la posibilidad de medir estos cinco factores clave de diferentes maneras. "Lo más interesante de este enfoque es que, dado que existen diversos biomarcadores capaces de medir el mismo factor, sería posible utilizarlos en distintos estudios, independientemente de las herramientas empleadas para obtener los datos. De esta forma, una vez que estos cinco factores sean medidos en los pacientes, se podría estimar con mayor precisión la probabilidad de que respondan favorablemente a los CPIs", explica.
No obstante, por el momento, este reciente estudio es retrospectivo con varias cohortes de pacientes previamente tratados. "Para que estos hallazgos lleguen a la práctica clínica, será necesario realizar ensayos clínicos prospectivos, lo que significa que aún estamos lejos de su implementación en la atención médica diaria", subraya González-Pérez. En el futuro, una vez que se pueda identificar con precisión la probabilidad de que un paciente responda o no a la inmunoterapia, se podrían tomar decisiones más informadas. "Si un paciente tiene una baja probabilidad de beneficiarse del tratamiento con CPIs, se podría considerar optar por una terapia alternativa y también de manera inversa, aquellos pacientes con alta probabilidad de respuesta podrían ser priorizados para recibir esta inmunoterapia", aclara. Esto permitiría estratificar a los pacientes según su probabilidad de respuesta, optimizando así los tratamientos para cada caso individual.
Siguientes pasos
El equipo del IRB Barcelona espera que en el futuro puedan disponer de un mayor volumen de datos de pacientes para desarrollar modelos más precisos en la predicción de respuesta a la inmunoterapia. Sin embargo, uno de los principales desafíos que enfrentan es la dificultad para acceder a datos tan completos y exhaustivos como los utilizados en el estudio actual, lo cual podría limitar el avance en la implementación práctica de estos modelos.
"Trabajamos en muchos aspectos relacionados con el cáncer, no solo en inmunoterapia, pero en este ámbito el siguiente paso sería continuar con la validación de los cinco factores clave en nuevas cohortes de pacientes", asegura González-Pérez. "Este sería un avance crucial para seguir demostrando que estos cinco factores son verdaderamente universales en cuanto a la respuesta a la inmunoterapia y, además, otro paso importante sería la identificación de nuevos factores, ya que no cerramos la puerta a la posibilidad de que existan otros", destaca.
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