La primera ola de la pandemia de COVID-19 demostró que la infección por SARS-CoV-2 aumenta en un porcentaje de pacientes el riesgo de desarrollar enfermedad grave, caracterizada por la progresión a afecciones potencialmente mortales, como neumonía, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) y enfermedades cardiovasculares.
Estudios previos habían señalado que el aumento del reclutamiento de monocitos transicionales y no clásicos en el pulmón durante la infección por SARS-CoV-2 se asociaba con la gravedad de la COVID-19. Sin embargo, no se había caracterizado correctamente si sensores innatos específicos median en la activación o diferenciación de monocitos en respuesta a diferentes proteínas del coronavirus.
Ahora, un estudio llevado a cabo por la Universidad Autónoma de Madrid y el Hospital Universitario de la Princesa de Madrid, y que se ha presentado en el 48º Congreso de nuestra Sociedad Española de Inmunología y en el 31º Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2024), arroja que la activación de los inflamasomas por parte de distintas proteínas del SARS-CoV-2 podría contribuir a la patología en algunas personas con COVID-19 grave.
“El objetivo del estudio era profundizar en algunos aspectos a nivel molecular, celular y funcional que se habían observado en la primera ola de la pandemia. Nuestro grupo fue uno de los primeros en describir que había células del sistema inmunitario que se dirigían al pulmón en pacientes ingresados en UCI y que se caracterizan por la diferenciación de un tipo de célula mieloide como los monocitos en estas personas”, explica a GM Enrique Martín Gayo, autor que ha dirigido el estudio.
Asimismo, los investigadores habían descubierto una inducción de un tipo de monocito que se considera no-clásico, relacionado con la inflamación crónica y la fibrosis, y que se asociaba con la gravedad del COVID-19. Sin embargo, se desconocían los mecanismos por los que la diferenciación, activación y función de estos monocitos se desencadenaba en esta enfermedad.
En el estudio ‘NFκB y los inflamasomas NLRP3/NLRC4 regulan la diferenciación, activación y propiedades funcionales de los monocitos en respuesta a distintas proteínas del SARS-CoV-2’, publicado también en ‘Nature Communications’, los investigadores identifican que distintas proteínas del SARS-CoV-2 inducen una activación diferente en los monocitos. Por ejemplo, en el caso de la proteína S se produce una diferenciación hacia estos monocitos no-clásicos.
“Cuando exploramos si el reconocimiento de la proteína S o de otra proteína viral, como la nucleoproteína, tenía un impacto diferencial en las vías de diferenciación y activación celular, descubrimos que la proteína S activa la vía del NFκB, la cual regula la diferenciación del monocito desde un precursor más inmaduro hasta una célula no-clásica. Además, observamos que la activación del inflamasoma, una vía previamente asociada con la gravedad del COVID-19 pero cuyas células inductoras no se conocían en detalle, también se induce tanto por la proteína S como por la nucleoproteína”, continúa el investigador.
“¿Cuál es la diferencia? Que estas proteínas inducen la producción de diferentes moléculas que son capaces de activar el inflamasoma”, añade.
El inflamasoma es un complejo molecular que puede ser generado por varias proteínas conocidas como sensores innatos. Estas proteínas incluyen miembros de la familia de los receptores 'NOD-likei, entre otros.
“Hemos observado que, principalmente, una proteína (NLRP3) se activa en respuesta a la proteína S, mientras que la nucleoproteína activa un sensor diferente de esta familia, el NLRC4. En resumen, se induce la vía del inflamasoma a través de dos vías de reconocimiento distintas”, resalta.
Identificar nuevas dianas
En conclusión, la investigación resalta que la activación de estas diferentes rutas conduce a una función alterada en los monocitos. Aquellos que han sido expuestos a la proteína S inducen una respuesta desregulada en linfocitos T, llevándolos a un fenotipo tipo TH17 o TH1, que se ha observado exacerbado en pacientes con COVID-19 en el pulmón.
Por otro lado, la respuesta a la nucleoproteína afecta la capacidad de los monocitos para activar las células T citotóxicas CD8. “Estos datos sugieren que la activación de diferentes vías en los monocitos conduce a una inflamación y una respuesta funcional distintas”, argumenta.
Así, el estudio proporciona información sobre el impacto diferencial de los sensores innatos en la regulación de los monocitos en respuesta a diferentes proteínas del SARS-CoV-2, lo que podría ser útil para comprender mejor la inmunopatología de la COVID-19 e identificar nuevas dianas terapéuticos.
“Este estudio establece una conexión significativa con observaciones fenotípicas anteriores, al tiempo que proporciona mecanismos subyacentes que explican la diferenciación celular observada. Este avance no solo puede guiar el desarrollo de terapias más específicas para mitigar la inflamación, sino que también aclara el papel diverso que los monocitos pueden desempeñar en la patología, dependiendo de los antígenos virales que encuentren”, concluye.
