Las vacunas personalizadas contra el cáncer (PCV, por sus siglas en inglés) tienen el potencial de inducir respuestas inmunitarias dirigidas a neoantígenos específicos. No obstante, aunque es un campo de investigación en auge, aún se desconoce en gran medida si estas respuestas pueden atacar mutaciones clave en la progresión del cáncer, favorecer el reconocimiento inmunológico del tumor en cada paciente y generar una actividad clínica significativa. Estas cuestiones son especialmente relevantes en pacientes con tumores de baja carga mutacional.
En este contexto, un nuevo estudio publicado en Nature muestra los resultados de un ensayo clínico de fase I que ha evaluado una vacuna personalizada contra el cáncer dirigida a neoantígenos en pacientes con carcinoma renal de células claras (RCC, por sus siglas en inglés) en estadio III o IV, considerados de alto riesgo. Los participantes habían sido sometidos a una resección completa del tumor y recibieron la vacuna, sola o en combinación con ipilimumab administrado de manera adyuvante. Los investigadores destacaron que tras un seguimiento medio de 40,2 meses después de la cirugía, ninguno de los 9 participantes inscritos en el estudio presentó recurrencia de este carcinoma renal.
PCV dirigidas a neoantígenos
Los neoantígenos derivados de mutaciones específicas del tumor son objetivos clave en la respuesta inmunitaria antitumoral mediada por células T. Las vacunas personalizadas contra el cáncer (PCV) dirigidas a estos neoantígenos pueden potenciar la respuesta inmunitaria contra epítopos específicos de las células cancerosas, con el objetivo de mejorar la precisión terapéutica y minimizar la toxicidad fuera del objetivo. No obstante, la realidad es que aún se desconoce cuál es el contexto clínico más adecuado para su aplicación y cuáles son los neoantígenos más eficaces como dianas terapéuticas.
En el melanoma, un cáncer caracterizado por una alta carga mutacional tumoral, que proporciona numerosos objetivos neoantigénicos potenciales para una vacuna, se ha demostrado que las vacunas personalizadas contra el cáncer son factibles, seguras y capaces de inducir respuestas de memoria de células T específicas de antígeno a largo plazo. En un estudio de fase II con pacientes con melanoma resecado de alto riesgo, la combinación de una PCV con el bloqueo adyuvante de PD-1 (pembrolizumab) redujo en un 44% el riesgo de recurrencia tumoral o muerte.
Sin embargo, en tumores con baja carga mutacional, el desarrollo y la implementación de las PCV resulta más complicado, tanto en la fabricación inicial como en la inducción efectiva de respuestas inmunitarias específicas. En un ensayo de fase I en el contexto adyuvante del adenocarcinoma de páncreas, solo 16 de los 32 pacientes inscritos pudieron recibir la terapia planificada, y de estos, 8 generaron respuestas inmunes a la vacunación. No obstante, la activación inmunitaria contra más de un neoantígeno objetivo se observó únicamente en 4 de esos 8 pacientes, lo que representa el 50% de los respondedores inmunes y el 25% del total de pacientes que recibieron la vacuna.
El caso del carcinoma renal de células claras
El carcinoma renal es una enfermedad prevalente que se caracteriza por una carga mutacional relativamente baja, aunque con mutaciones impulsoras bien definidas, lo que lo convierte en un modelo representativo de tumores con baja carga mutacional. En estos casos, las terapias inmunológicas han demostrado ser efectivas en el RCC, tanto las inmunoterapias clásicas basadas en citocinas como las más recientes, fundamentadas en inhibidores de puntos de control inmunitario.
Si bien los neoantígenos pueden servir como objetivos de las células T en el RCC, la mayoría no se ha correlacionado con una mejor respuesta a los inhibidores de puntos de control inmunitario, a diferencia de lo observado en neoplasias con alta carga mutacional.
En el contexto adyuvante del RCC, un estudio de fase III mostró que el tratamiento con pembrolizumab mejoró la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global; sin embargo, muchos pacientes aún presentaron recurrencia tumoral. Además, tres ensayos clínicos de fase III que evaluaron inhibidores de puntos de control inmunitario en terapia adyuvante y perioperatoria, incluidos atezolizumab, nivolumab y la combinación de nivolumab con ipilimumab, no lograron demostrar un beneficio clínico significativo en este escenario.
Vacunas multiepítopo
En este contexto, el reciente ensayo prospectivo en pacientes con carcinoma de células renales resecado de alto riesgo mostró que, tras un seguimiento medio de 40,2 meses desde la cirugía y 34,7 meses desde el inicio de la vacuna personalizada contra el cáncer, ninguno experimentó recurrencia tumoral. A pesar de la baja carga mutacional del RCC, se logró fabricar con éxito vacunas multiepítopo para todos los participantes.
Estas vacunas personalizadas se diseñaron para reconocer las células tumorales específicas de cada paciente, utilizando como referencia el tejido extirpado durante la cirugía. Así, mediante algoritmos predictivos, se seleccionan los neoantígenos con mayor probabilidad de inducir una respuesta inmunitaria eficaz.
La mayoría de los pacientes recibió vacunas dirigidas a mutaciones en genes impulsores del RCC, las cuales demostraron ser altamente inmunogénicas. Los antígenos vacunales provocaron respuestas de células T de memoria polifuncionales en todos los pacientes, con una expansión duradera de clonotipos de células T y una reactividad contra células tumorales autólogas.
Estos resultados destacan la importancia del contexto clínico para la efectividad de las PCV. Mientras que en enfermedad macrometastásica las respuestas inmunes han sido modestas, en el entorno adyuvante, donde la carga tumoral es mínima, las PCV podrían desempeñar un papel clave en la eliminación de la enfermedad residual. Así, este estudio respalda el uso de PCV en el período posquirúrgico como una estrategia potencialmente curativa y sugiere que las vacunas pueden ser una herramienta valiosa dentro de combinaciones terapéuticas que reduzcan la carga tumoral y mitiguen la inmunosupresión inducida por el cáncer.
